stringtranslate.com

Receptor de taquiquinina 1

El receptor de taquiquinina 1 ( TACR1 ), también conocido como receptor de neuroquinina 1 ( NK1R ) o receptor de sustancia P ( SPR ), es un receptor acoplado a proteína G que se encuentra en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico . El ligando endógeno de este receptor es la sustancia P , aunque tiene cierta afinidad por otras taquiquininas . La proteína es producto del gen TACR1 . [5]

Propiedades

Las taquiquininas son una familia de neuropéptidos que comparten la misma región C-terminal hidrófoba con la secuencia de aminoácidos Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , donde X representa un residuo hidrófobo que es un alifático aromático o beta-ramificado. . La región N-terminal varía entre diferentes taquiquininas. [6] [7] [8] El término taquiquinina se origina en el rápido inicio de acción causado por los péptidos en los músculos lisos. [8] La sustancia P (SP) es el miembro más investigado y potente de la familia de las taquiquininas. Es un undecapéptido con la secuencia de aminoácidos Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [6] SP se une a los tres receptores de taquiquinina, pero se une más fuertemente al receptor NK 1 . [7]

El receptor de taquiquinina NK 1 [9] consta de 407 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 58.000. [6] [10] El receptor NK 1 , así como los otros receptores de taquiquinina, está formado por siete dominios transmembrana (TM) hidrofóbicos con tres bucles extracelulares y tres intracelulares , un extremo amino y un extremo carboxi citoplasmático . Los bucles tienen sitios funcionales, incluidos dos aminoácidos de cisteína para un puente disulfuro , Asp - Arg - Tyr , que es responsable de la asociación con arrestina y Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , que interactúa con G- proteínas . [9] [10] El sitio de unión para la sustancia P y otros agonistas y antagonistas se encuentra entre el segundo y tercer dominio transmembrana. El receptor NK-1 se encuentra en el cromosoma 2 humano y se encuentra en la superficie de la célula como receptor citoplasmático. [11]

Distribución y función

El receptor NK 1 se puede encontrar tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Está presente en neuronas, tronco encefálico, células endoteliales vasculares, músculos, tracto gastrointestinal, tracto genitourinario, tejido pulmonar, glándula tiroides y diferentes tipos de células inmunes. [9] [12] [8] [10] La unión de SP al receptor NK 1 se ha asociado con la transmisión de señales de estrés y dolor, la contracción de los músculos lisos y la inflamación. [13] Los antagonistas del receptor NK 1 también se han estudiado en la migraña, la emesis y los trastornos psiquiátricos. De hecho, se ha demostrado que aprepitant es eficaz en varios modelos fisiopatológicos de ansiedad y depresión. [14] Otras enfermedades en las que participa el sistema receptor NK 1 incluyen asma, artritis reumatoide y trastornos gastrointestinales. [15]

Mecanismo

SP es sintetizado por neuronas y transportado a vesículas sinápticas ; la liberación de SP se logra mediante la acción despolarizante de mecanismos dependientes del calcio. [6] Cuando se estimulan los receptores NK 1 , pueden generar varios segundos mensajeros , que pueden desencadenar una amplia gama de mecanismos efectores que regulan la excitabilidad y la función celular. Uno de esos tres sistemas de segundos mensajeros independientes y bien definidos es la estimulación, a través de la fosfolipasa C , del fosfatidil inositol, recambio que conduce a la movilización de Ca desde fuentes intra y extracelulares. En segundo lugar está la movilización del ácido araquidónico a través de la fosfolipasa A2 y en tercer lugar está la acumulación de AMPc mediante la estimulación de la adenilato ciclasa. [16] También se ha informado que la SP provoca la producción de interleucina-1 (IL-1) en los macrófagos; se sabe que sensibiliza a los neutrófilos y mejora la liberación de dopamina en la región de la sustancia negra en el cerebro del gato. Se sabe que en las neuronas espinales, la SP provoca la liberación de neurotransmisores como acetilcolina , histamina y GABA . También se sabe que secreta catecolaminas y desempeña un papel en la regulación de la presión arterial y la hipertensión. Asimismo, se sabe que la SP se une a los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) provocando excitación con la entrada de iones de calcio, que libera además óxido nítrico. Los estudios en ranas han demostrado que la SP provoca la liberación de prostaglandina E 2 y prostaciclina por la vía del ácido araquidónico, lo que conduce a un aumento en la producción de corticosteroides. [8]

En la terapia combinada, los antagonistas del receptor NK 1 parecen ofrecer un mejor control de la emesis retardada y la emesis posoperatoria que la terapia farmacológica sin antagonistas del receptor NK 1 . Los antagonistas del receptor NK 1 bloquean las respuestas a una gama más amplia de estímulos eméticos que los tratamientos antagonistas 5-HT 3 establecidos . [15] Se ha informado que los antagonistas de los receptores NK 1 de acción central , como CP-99994, inhiben la emesis inducida por apomorfina y loperimidina, que son dos compuestos que actúan a través de mecanismos centrales. [12]

Significación clínica

Este receptor se considera un objetivo farmacológico atractivo , particularmente en lo que respecta a posibles analgésicos y antidepresivos . [17] [18] También es un tratamiento potencial para el alcoholismo y la adicción a opioides . [19] Además, se ha identificado como candidato en la etiología del trastorno bipolar . [20] Finalmente, los antagonistas de NK1R también pueden desempeñar un papel como nuevos antieméticos [21] e hipnóticos . [22] [23]

Ligandos

Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para NK 1 , varios de los cuales se han utilizado clínicamente como antieméticos .

Agonistas

Antagonistas

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000115353 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000030043 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Takeda Y, Chou KB, Takeda J, Sachais BS, Krause JE (septiembre de 1991). "Clonación molecular, caracterización estructural y expresión funcional del receptor de sustancia P humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 179 (3): 1232-1240. doi :10.1016/0006-291X(91)91704-G. PMID  1718267.
  6. ^ abcd Ho WZ, Douglas SD (diciembre de 2004). "Modulación del receptor de la sustancia P y neuroquinina-1 del VIH". Revista de Neuroinmunología . 157 (1–2): 48–55. doi :10.1016/j.jneuroim.2004.08.022. PMID  15579279. S2CID  14975995.
  7. ^ ab Página NM (agosto de 2005). "Nuevos retos en el estudio de las taquiquininas de los mamíferos". Péptidos . 26 (8): 1356-1368. doi : 10.1016/j.peptides.2005.03.030. PMID  16042976. S2CID  23094292.
  8. ^ abcd Datar P, Srivastava S, Coutinho E, Govil G (2004). "Sustancia P: estructura, función y terapéutica". Temas actuales en química medicinal . 4 (1): 75-103. doi :10.2174/1568026043451636. PMID  14754378.
  9. ^ abc Satake H, Kawada T (agosto de 2006). "Descripción general de la estructura primaria, distribución tisular y funciones de las taquiquininas y sus receptores". Objetivos farmacológicos actuales . 7 (8): 963–974. doi :10.2174/138945006778019273. PMID  16918325.
  10. ^ abc Almeida TA, Rojo J, Nieto PM, Pinto FM, Hernandez M, Martín JD, Candenas ML (agosto de 2004). "Taquiquininas y receptores de taquiquinina: relaciones de estructura y actividad". Química Medicinal Actual . 11 (15): 2045–2081. doi :10.2174/0929867043364748. PMID  15279567.
  11. ^ Graefe SB, Mohiuddin SS (abril de 2022). Bioquímica, Sustancia P. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing. PMID  32119470 . Consultado el 28 de enero de 2023 .
  12. ^ ab Saria A (junio de 1999). "El receptor de taquiquinina NK1 en el cerebro: farmacología y funciones putativas". Revista europea de farmacología . 375 (1–3): 51–60. doi :10.1016/S0014-2999(99)00259-9. PMID  10443564.
  13. ^ Seto S, Tanioka A, Ikeda M, Izawa S (marzo de 2005). "Diseño y síntesis de nuevos 9-sustituidos-7-aril-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]- y [2,3-b]-1,5-oxazocina- 6 unos como antagonistas de NK(1)". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 15 (5): 1479-1484. doi :10.1016/j.bmcl.2004.12.091. PMID  15713411.
  14. ^ Quartara L, Altamura M (agosto de 2006). "Antagonistas de los receptores de taquiquinina: de la investigación a la clínica". Objetivos farmacológicos actuales . 7 (8): 975–992. doi :10.2174/138945006778019381. PMID  16918326.
  15. ^ ab Humphrey JM (2003). "Química medicinal de antagonistas selectivos de neuroquinina-1". Temas actuales en química medicinal . 3 (12): 1423-1435. doi :10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  16. ^ Quartara L, Maggi CA (diciembre de 1997). "El receptor de taquiquinina NK1. Parte I: ligandos y mecanismos de activación celular". Neuropéptidos . 31 (6): 537–563. doi :10.1016/S0143-4179(97)90001-9. PMID  9574822. S2CID  13735836.
  17. ^ Humphrey JM (2003). "Química medicinal de antagonistas selectivos de neuroquinina-1". Temas actuales en química medicinal . 3 (12): 1423-1435. doi :10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  18. ^ Duffy RA (mayo de 2004). "Posibles dianas terapéuticas para los antagonistas del receptor de neuroquinina-1". Opinión de expertos sobre medicamentos emergentes . 9 (1): 9–21. doi :10.1517/eoed.9.1.9.32956. PMID  15155133.
  19. ^ Schank JR (octubre de 2014). "El receptor de neuroquinina-1 en procesos adictivos". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 351 (1): 2–8. doi : 10.1124/jpet.113.210799. PMID  25038175. S2CID  16533561.
  20. ^ Perlis RH, Purcell S, Fagerness J, Kirby A, Petryshen TL, Fan J, Sklar P (enero de 2008). "Estudio de asociación familiar de genes candidatos relacionados con el litio y otros genes candidatos en el trastorno bipolar". Archivos de Psiquiatría General . 65 (1): 53–61. doi :10.1001/archgenpsychiatry.2007.15. PMID  18180429.
  21. ^ Muñoz M, Coveñas R, Esteban F, Redondo M (junio de 2015). "El sistema receptor de sustancia P/NK-1: antagonistas del receptor NK-1 como fármacos contra el cáncer". Revista de Biociencias . 40 (2): 441–463. doi :10.1007/s12038-015-9530-8. PMID  25963269. S2CID  3048287.
  22. ^ Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S, Koffel E, Khawaja IS, Ouellette J, Butler M, Kane RL, Wilt TJ (2015). "Manejo del trastorno de insomnio". Revisiones comparativas de eficacia . 159 . PMID  26844312.
  23. ^ Jordan K (febrero de 2006). "Antagonistas del receptor de neuroquinina-1: un nuevo enfoque en la terapia antiemética". Oncología . 29 (1–2): 39–43. doi :10.1159/000089800. PMID  16514255. S2CID  34016787.

Otras lecturas

enlaces externos