Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor de taquiquinina 1 ( TACR1 ), también conocido como receptor de neuroquinina 1 ( NK1R ) o receptor de sustancia P ( SPR ), es un receptor acoplado a proteína G que se encuentra en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico . El ligando endógeno de este receptor es la sustancia P , aunque tiene cierta afinidad por otras taquiquininas . La proteína es producto del gen TACR1 . [5]
Propiedades
Las taquiquininas son una familia de neuropéptidos que comparten la misma región C-terminal hidrófoba con la secuencia de aminoácidos Phe -X- Gly - Leu - Met -NH 2 , donde X representa un residuo hidrófobo que es un alifático aromático o beta-ramificado. . La región N-terminal varía entre diferentes taquiquininas. [6] [7] [8] El término taquiquinina se origina en el rápido inicio de acción causado por los péptidos en los músculos lisos. [8] La sustancia P (SP) es el miembro más investigado y potente de la familia de las taquiquininas. Es un undecapéptido con la secuencia de aminoácidos Arg - Pro - Lys - Pro - Gln - Gln - Phe - Phe - Gly - Leu - Met -NH 2 . [6] SP se une a los tres receptores de taquiquinina, pero se une más fuertemente al receptor NK 1 . [7]
El receptor de taquiquinina NK 1 [9] consta de 407 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 58.000. [6] [10] El receptor NK 1 , así como los otros receptores de taquiquinina, está formado por siete dominios transmembrana (TM) hidrofóbicos con tres bucles extracelulares y tres intracelulares , un extremo amino y un extremo carboxi citoplasmático . Los bucles tienen sitios funcionales, incluidos dos aminoácidos de cisteína para un puente disulfuro , Asp - Arg - Tyr , que es responsable de la asociación con arrestina y Lys / Arg - Lys / Arg -XX- Lys / Arg , que interactúa con G- proteínas . [9] [10] El sitio de unión para la sustancia P y otros agonistas y antagonistas se encuentra entre el segundo y tercer dominio transmembrana. El receptor NK-1 se encuentra en el cromosoma 2 humano y se encuentra en la superficie de la célula como receptor citoplasmático. [11]
Distribución y función
El receptor NK 1 se puede encontrar tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Está presente en neuronas, tronco encefálico, células endoteliales vasculares, músculos, tracto gastrointestinal, tracto genitourinario, tejido pulmonar, glándula tiroides y diferentes tipos de células inmunes. [9] [12] [8] [10] La unión de SP al receptor NK 1 se ha asociado con la transmisión de señales de estrés y dolor, la contracción de los músculos lisos y la inflamación. [13] Los antagonistas del receptor NK 1 también se han estudiado en la migraña, la emesis y los trastornos psiquiátricos. De hecho, se ha demostrado que aprepitant es eficaz en varios modelos fisiopatológicos de ansiedad y depresión. [14] Otras enfermedades en las que participa el sistema receptor NK 1 incluyen asma, artritis reumatoide y trastornos gastrointestinales. [15]
Mecanismo
SP es sintetizado por neuronas y transportado a vesículas sinápticas ; la liberación de SP se logra mediante la acción despolarizante de mecanismos dependientes del calcio. [6]
Cuando se estimulan los receptores NK 1 , pueden generar varios segundos mensajeros , que pueden desencadenar una amplia gama de mecanismos efectores que regulan la excitabilidad y la función celular. Uno de esos tres sistemas de segundos mensajeros independientes y bien definidos es la estimulación, a través de la fosfolipasa C , del fosfatidil inositol, recambio que conduce a la movilización de Ca desde fuentes intra y extracelulares. En segundo lugar está la movilización del ácido araquidónico a través de la fosfolipasa A2 y en tercer lugar está la acumulación de AMPc mediante la estimulación de la adenilato ciclasa. [16] También se ha informado que la SP provoca la producción de interleucina-1 (IL-1) en los macrófagos; se sabe que sensibiliza a los neutrófilos y mejora la liberación de dopamina en la región de la sustancia negra en el cerebro del gato. Se sabe que en las neuronas espinales, la SP provoca la liberación de neurotransmisores como acetilcolina , histamina y GABA . También se sabe que secreta catecolaminas y desempeña un papel en la regulación de la presión arterial y la hipertensión. Asimismo, se sabe que la SP se une a los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) provocando excitación con la entrada de iones de calcio, que libera además óxido nítrico. Los estudios en ranas han demostrado que la SP provoca la liberación de prostaglandina E 2 y prostaciclina por la vía del ácido araquidónico, lo que conduce a un aumento en la producción de corticosteroides. [8]
En la terapia combinada, los antagonistas del receptor NK 1 parecen ofrecer un mejor control de la emesis retardada y la emesis posoperatoria que la terapia farmacológica sin antagonistas del receptor NK 1 . Los antagonistas del receptor NK 1 bloquean las respuestas a una gama más amplia de estímulos eméticos que los tratamientos antagonistas 5-HT 3 establecidos . [15] Se ha informado que los antagonistas de los receptores NK 1 de acción central , como CP-99994, inhiben la emesis inducida por apomorfina y loperimidina, que son dos compuestos que actúan a través de mecanismos centrales. [12]
Significación clínica
Este receptor se considera un objetivo farmacológico atractivo , particularmente en lo que respecta a posibles analgésicos y antidepresivos . [17] [18] También es un tratamiento potencial para el alcoholismo y la adicción a opioides . [19] Además, se ha identificado como candidato en la etiología del trastorno bipolar . [20] Finalmente, los antagonistas de NK1R también pueden desempeñar un papel como nuevos antieméticos [21] e hipnóticos . [22] [23]
Ligandos
Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para NK 1 , varios de los cuales se han utilizado clínicamente como antieméticos .
Agonistas
- GR-73632: agonista potente y selectivo, EC 50 2 nM, cadena polipeptídica de 5 aminoácidos. CAS# 133156-06-6
Antagonistas
Ver también
Referencias
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enlaces externos
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