Aprepitant , vendido bajo la marca Emend , entre otras, es un medicamento que se usa para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO). [5] Puede usarse junto con ondansetrón y dexametasona . [5] Se toma por vía oral [5] o se administra mediante inyección intravenosa. [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, hipo, picazón, neumonía y cambios en la presión arterial. [5] Otros efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia . [5] Si bien el uso durante el embarazo no parece ser perjudicial, dicho uso no ha sido bien estudiado. [6] Aprepitant pertenece a la clase de medicamentos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 . [5] Funciona bloqueando la unión de la sustancia P a los receptores NK1 . [4]
Aprepitant fue aprobado para uso médico en la Unión Europea y Estados Unidos en 2003. [5] [4] Es elaborado por Merck & Co. [5] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] [8]
Aprepitant se usa para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios (NVPO). [5] Puede usarse junto con ondansetrón y dexametasona . [5]
Aprepitant se clasifica como un antagonista de NK 1 porque bloquea las señales emitidas por los receptores de NK 1 . Por lo tanto, esto disminuye la probabilidad de vómitos en los pacientes.
NK 1 es un receptor acoplado a proteína G ubicado en el sistema nervioso central y periférico. Este receptor tiene un ligando dominante conocido como Sustancia P (SP). SP es un neuropéptido , compuesto por 11 aminoácidos, que envía impulsos y mensajes desde el cerebro. Se encuentra en altas concentraciones en el centro del vómito del cerebro y, cuando se activa, produce un reflejo del vómito. Además, también desempeña un papel clave en la transmisión de los impulsos dolorosos desde los receptores periféricos al sistema nervioso central.
Se ha demostrado que aprepitant inhibe la emesis aguda y retardada inducida por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos al bloquear la llegada de la sustancia P a los receptores de las neuronas del cerebro. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que aprepitant puede cruzar la barrera hematoencefálica y unirse a los receptores NK 1 en el cerebro humano. [9] También se ha demostrado que aumenta la actividad de los antagonistas del receptor 5-HT3 ondansetrón y el corticosteroide dexametasona , que también se usan para prevenir las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia. [10]
Antes de realizar pruebas clínicas, es necesario caracterizar una nueva clase de agente terapéutico en términos de estudios preclínicos de metabolismo y excreción. Se encuentra que la biodisponibilidad promedio es de alrededor del 60-65%. Aprepitant se metaboliza principalmente por CYP3A4 con un metabolismo menor por CYP1A2 y CYP2C19. Se han identificado en el plasma humano siete metabolitos de aprepitant, que sólo tienen una actividad débil. Como inhibidor moderado del CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados que se metabolizan a través del CYP3A4. Se ha demostrado una interacción específica con oxicodona , donde aprepitant aumentó la eficacia y empeoró los efectos secundarios de la oxicodona; sin embargo, no está claro si esto se debe a la inhibición de CYP3A4 o a su acción antagonista de NK-1. [11] Después de la administración intravenosa de un profármaco de aprepitant marcado con 14 C (L-758298), que se convierte rápida y completamente en aprepitant, aproximadamente el 57 % de la radiactividad total se excreta en la orina y el 45 % en las heces. Ninguna sustancia inalterada se excreta por la orina. [12]
Aprepitant está formado por un núcleo de morfolina con dos sustituyentes unidos a los carbonos del anillo adyacente . Estos grupos sustitutos son 1-feniletanol trifluorometilado y un grupo fluorofenilo. Aprepitant también tiene un tercer sustituyente (triazolinona), que está unido al nitrógeno del anillo de morfolina . Tiene tres centros quirales muy juntos, que se combinan para producir una disposición aminoacetal . Su fórmula empírica es C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 .
Poco después de que Merck iniciara una investigación para reducir la gravedad y la probabilidad de CINV, los investigadores descubrieron que aprepitant es eficaz en la prevención. Los investigadores trabajaron para idear un proceso para crear aprepitant y en poco tiempo lograron una síntesis eficaz de la sustancia. Esta síntesis original se consideró viable y resultó ser un paso crucial para lograr la comercialización; sin embargo, Merck decidió que el proceso no era ambientalmente sostenible. Esto se debió a que la síntesis original requería seis pasos, muchos de los cuales requerían productos químicos peligrosos como cianuro de sodio , dimetiltitanoceno y amoníaco gaseoso. Además de esto, para que el proceso fuera efectivo se necesitaban temperaturas criogénicas para algunos de los pasos y otros pasos producían subproductos peligrosos como el metano. [13] Las preocupaciones ambientales de la síntesis de aprepitant se volvieron tan grandes que el equipo de investigación de Merck decidió retirar el fármaco de los ensayos clínicos e intentar crear una síntesis diferente de aprepitant. [14]
La apuesta de retirar el fármaco de los ensayos clínicos resultó exitosa cuando, poco después, el equipo de investigadores de Merck ideó una síntesis de aprepitant alternativa y más respetuosa con el medio ambiente. El nuevo proceso funciona mediante la fusión de cuatro compuestos de tamaño y complejidad similares. Por lo tanto, este es un proceso mucho más simple y requiere solo tres pasos, la mitad que la síntesis original.
El nuevo proceso comienza uniendo feniletanol enantiopuro trifluorometilado a un precursor de morfolina racémico. Esto da como resultado que el isómero deseado cristalice en la parte superior de la solución y que el isómero no deseado permanezca en la solución. Luego, el isómero no deseado se convierte en el isómero deseado mediante una transformación asimétrica inducida por cristalización. Al final de este paso se forma una amina secundaria , la base del fármaco.
El segundo paso implica que el grupo fluorofenilo se una al anillo de morfolina. Una vez logrado esto, se puede iniciar el tercer y último paso. Este paso implicó la adición de una cadena lateral de triazolinona al anillo. Una vez que este paso se ha completado con éxito, se produce una molécula estable de aprepitant. [15]
Esta ruta más simplificada produce alrededor de un 76% más de aprepitant que el proceso original y reduce el costo operativo en una cantidad significativa. Además, el nuevo proceso también reduce la cantidad de disolvente y reactivos necesarios en aproximadamente un 80% y ahorra aproximadamente 340.000 litros por tonelada de aprepitant producida. [14]
Las mejoras en el proceso de síntesis también han disminuido el daño a largo plazo al medio ambiente natural asociado con el procedimiento original, debido a la eliminación del uso de varios productos químicos peligrosos.
Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en 2003. [16] En 2008, se aprobó fosaprepitant , una forma intravenosa de aprepitant en los Estados Unidos.
Se han retirado los planes para desarrollar aprepitant como antidepresivo . [17] Posteriormente, otros ensayos con antagonistas del receptor NK 1 , casopitant y orvepitant , han mostrado resultados prometedores. [18] [19] [20]
Más allá de las sugerencias de que la ocupación del receptor PET no debe usarse de manera rutinaria para limitar la dosificación de nuevas indicaciones médicas para esta clase, [21] o que podría ser necesaria una ocupación > 99% del receptor humano para lograr efectos psicofarmacológicos u otros efectos terapéuticos consistentes, [ 20] Podría ser necesaria una disección científica y un debate de los datos anteriores para permitir que aprepitant, y la clase de antagonistas de NK 1 en su conjunto, cumplan las utilidades preclínicas previstas más allá de CINV (es decir, para otros trastornos psiquiátricos, adicciones, dolor neuropático, migraña, osteoartritis, vejiga hiperactiva, enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos con sospecha de componentes inflamatorios o inmunológicos. Sin embargo, la mayoría de los datos siguen siendo privados y, por lo tanto, las revisiones sobre el potencial clínico ampliado de fármacos como el aprepitant varían de optimistas [22] a pobres [23] .
Se ha identificado que aprepitant tiene un gran potencial en el tratamiento de episodios de vómitos prolongados en personas con síndrome de hiperemesis cannabinoide . [24] Este síndrome se caracteriza por náuseas , vómitos cíclicos y calambres abdominales resultantes del consumo prolongado y frecuente de cannabis .
Los antieméticos estándar de primera línea, como ondansetrón y proclorperazina, suelen ser ineficaces en el tratamiento del síndrome de hiperemesis cannabinoide. [25]
