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Acetilación N-terminal

La acetilación N-terminal es la modificación de proteínas que ocurre en el grupo de aminoácidos α en el extremo N-terminal de las proteínas. El grupo amino de la cadena principal del primer aminoácido (grupo α-amino) en el extremo N-terminal de una proteína obtiene un grupo acetilo (-COCH3 ) a través de acetil-CoA, y este proceso es catalizado por enzimas llamadas acetiltransferasas N-terminales (NAT). [1] Esto cambia las propiedades químicas al hacer que la proteína sea más hidrofóbica. Hasta la fecha, no se ha demostrado que la adición de un grupo acetilo en el extremo N-terminal de las proteínas sea reversible.

Fondo

La acetilación de una proteína consiste en añadir un grupo acetilo a uno o varios aminoácidos de la proteína. Esta modificación de la proteína puede ocurrir internamente en un grupo de aminoácidos ε de una proteína. Una acetilación interna se denomina acetilación de lisina, ya que es una lisina interna (K) a la que se le añade un grupo acetilo (-COCH3 ) . Este proceso es catalizado por enzimas llamadas lisina acetiltransferasas (KAT) utilizando acetil-CoA como donante. Este proceso se puede revertir, lo que significa que el grupo acetilo puede ser eliminado por las lisina desacetilasas (KDAC). [2] .

Acetiltransferasas N-terminales

Hasta la fecha se han descubierto siete acetiltransferasas N-terminales humanas, denominadas NatA, NatB, NatC, NatD, NatE, NatF y NatH. [1] Hay un grupo de NAT vegetales descubiertos llamados NatG. [3] [4]

NatA, NatB, NatC, NatD y NatE trabajan co-traduccionalmente al unirse al ribosoma . NatD/NAA40 es en sí mismo uniéndose al ribosoma, mientras que los cuatro NAT restantes se unen al ribosoma a través de una subunidad auxiliar. NatF y NatH modifican las proteínas postraduccionalmente y son hasta donde sabemos enzimas monoméricas. NatA se dirige a aproximadamente el 38 % del proteoma humano, NatB a casi el 21 %, mientras que NatC, NatE y NatF juntos se dirigen en total al 21 % del proteoma humano. [1] Esto significa que los diferentes NAT en total acetilan más del 80 % del proteoma humano , lo que hace que la acetilación N-terminal sea una modificación proteica muy abundante.

NatA fue el primer NAT que se describió, [5] y su estructura consiste en la subunidad catalítica NAA10 y la subunidad auxiliar NAA15 que juntas se denominan complejo NatA. El complejo NatA también se une a HYPK (proteína K que interactúa con huntingtina) que puede estabilizar el complejo NatA. NatA se dirige a proteínas que comienzan con S , A , T , G , V y C , y tiene el grupo de sustratos más grande de todos los NAT. Sin embargo, NAA10 también puede funcionar independientemente de NAA15 y acetilar proteínas por sí solo. NatB consta de la subunidad catalítica NAA20 y la subunidad auxiliar NAA25. Las proteínas diana de NatB son aquellas que tienen N-terminales que comienzan con los aminoácidos MD, ME, MN y MQ. NatC consta de la subunidad catalítica NAA30 y NAA35 que ancla el ribosoma y NAA38 cuyo papel aún se desconoce. Los objetivos de NatC son los extremos N de las proteínas iniciales MI, ML, MF, MY y MK.

NatD consiste en una unidad catalítica llamada NAA40 con alta selectividad de sustrato, que se dirige solo a las histonas H2A y H4 y algunas proteínas que comienzan con SGRGK. NatE consiste en la unidad NAA50 que se une al complejo NatA y HYPK, y este complejo NatE se dirige a los N-terminales de inicio MS, MT, MA, MV, ML, MI, MF, MY y MK. NatF consiste en el NAA60 catalítico y se localiza en el lado citosólico de la membrana de Golgi , y es el único NAT conocido que se dirige específicamente a las proteínas de membrana. [6] [7] Los objetivos de NatF son las proteínas de membrana de inicio MI, ML, MF, MY y MK . NatH consiste en el NAA80 catalítico . Es altamente específico y se dirige solo a las actinas , incluidas la β-actina y la γ-actina citoplasmáticas . [8] [9] NatH actúa postraduccionalmente en el citosol sobre la actina en la etapa final de maduración de la actina e interactúa con la profilina que promueve la acetilación N-terminal de la actina [10] [11]

NatG es un grupo de NAT de plantas que se descubrió en 2015. NatG consta de varias proteínas GNAT específicas de plantas con funciones duales como KAT y NAT que se dirigen a las proteínas del cloroplasto con N-terminales que comienzan con A, M , T, S. [4] [12]

Impacto en las proteínas de las células humanas y en las patologías

La mayoría de las proteínas en el cuerpo humano tienen esta modificación proteica, y existen varias funciones celulares y biológicas de la acetilación N-terminal. Como descripción general, la acetilación N-terminal funciona como una etiqueta, y el objetivo podría ser reubicar una proteína en una ubicación subcelular diferente , activar una proteína para su función adecuada. Un ejemplo es que la actina acetilada N-terminalmente es parte del mantenimiento de un citoesqueleto funcional normal . [8] [13] Una proteína modificada podría dirigir la proteína para su degradación, [14] y para algunas proteínas puede hacer lo contrario y protegerla de la degradación. [15] Un papel importante de NatC es proteger a las proteínas de la degradación mediada de otro modo por las ligasas de ubiquitina . [16] En las células humanas y vegetales, NatA también puede proteger a las proteínas de la degradación por las ligasas de ubiquitina y, por lo tanto, estabilizarlas. [17] [18] También hay informes de que la acetilación N-terminal podría tener un efecto estabilizador dependiendo de la proteína en cuestión. [19]

La falta de acetilación N-terminal se ha asociado con diferentes patologías en los últimos años. Las variantes patógenas en la región de ADN codificante de los NAT pueden dar lugar a un NAT con actividad enzimática reducida. Se han encontrado varias mutaciones de pacientes como esta en las que NatA se ha visto afectada. El primer caso de defecto de NatA en 2011 tuvo graves consecuencias, que incluyeron retraso en el desarrollo, insuficiencia cardíaca, apariencia envejecida y una corta esperanza de vida. [20] También se han encontrado variantes patógenas en la región codificante de NAA20, donde los pacientes han desarrollado varios síntomas como retraso en el habla, epilepsia y deterioro cognitivo debido al debilitamiento de la formación del complejo NatB. [21] [22] Otras enfermedades relacionadas con la falta de acetilación N-terminal implican NatF, donde se ha demostrado que la falta de actividad de NAA60 causa calcificaciones cerebrales familiares primarias . [23] Las acetiltransferasas N-terminales también se han relacionado con la progresión del cáncer, incluidas las NAA10, NAA20, NAA30, NAA40 y NAA50. [1] Debido a la gran cantidad de proteínas que tienen estas modificaciones, a menudo el mal funcionamiento de las acetiltransferasas N-terminales en el cuerpo humano tiene los llamados efectos pleiotrópicos . Como existen varias enfermedades relacionadas con la falta de acetilación N-terminal, es importante investigar las variantes genéticas que conducen a la enfermedad, pero también investigar las funciones basales de las NAT para revelar nuevos ángulos terapéuticos para estas enfermedades.

Referencias

  1. ^ abcd Aksnes, H., N. McTiernan y T. Arnesen, NAT de un vistazo. J Cell Sci, 2023. 136 (14).
  2. ^ Aksnes, H., R. Ree y T. Arnesen, Funciones co-traduccionales, postraduccionales y no catalíticas de las acetiltransferasas N-terminales. Molecular Cell, 2019. 73 (6): pág. 1097-1114.
  3. ^ Aksnes, H., et al., Primero lo primero: Marcas de proteínas vitales por acetiltransferasas N-terminales. Trends Biochem Sci, 2016. 41 (9): pág. 746-760.
  4. ^ ab Bienvenut, WV, et al., Las acetiltransferasas duales de lisina y N-terminal revelan la complejidad que sustenta la acetilación de proteínas. Mol Syst Biol, 2020. 16 (7): p. e9464.
  5. ^ Mullen, JR, et al., Identificación y caracterización de genes y mutantes para una acetiltransferasa N-terminal de levadura. Embo j, 1989. 8 (7): p. 2067-75.
  6. ^ Aksnes, H., et al., Una nα-acetiltransferasa organular, naa60, acetila los extremos N citosólicos de las proteínas transmembrana y mantiene la integridad del aparato de Golgi. Cell Rep, 2015. 10 (8): pág. 1362-74.
  7. ^ Aksnes, H., et al., Determinantes moleculares del anclaje de la acetiltransferasa N-terminal Naa60 a la membrana del aparato de Golgi. Journal of Biological Chemistry, 2017. 292 (16): p. 6821-6837
  8. ^ ab Drazic, A., et al., NAA80 es la acetiltransferasa N-terminal de la actina y regula el ensamblaje del citoesqueleto y la motilidad celular. Actas de la Academia Nacional de Ciencias, 2018. 115 (17): pág. 4399-4404.
  9. ^ Goris, M., et al., Los determinantes estructurales y el entorno celular definen la actina procesada como el único sustrato de la acetiltransferasa N-terminal NAA80. Proc Natl Acad Sci USA, 2018. 115 (17): p. 4405-4410.
  10. ^ Ree, R., et al., PFN2 y NAA80 cooperan para acetilar eficientemente el extremo N de la actina. J Biol Chem, 2020. 295 (49): p. 16713-16731.
  11. ^ Rebowski, G., et al., Mecanismo de acetilación N-terminal de actina. Sci Adv, 2020. 6 (15): p. eaay8793.
  12. ^ Dinh, TV, et al., Identificación molecular y caracterización funcional de la primera Nα-acetiltransferasa en plástidos mediante perfilado global del acetiloma. PROTEOMICS, 2015. 15 (14): p. 2426-2435.
  13. ^ Beigl, TB, et al., Control de calidad eficiente y crucial del estado de ploidía de las células HAP1. Biology Open, 2020. 9 (11): p. bio057174.
  14. ^ Park, SE, et al., Control de la señalización de la proteína G en mamíferos mediante acetilación N-terminal y la vía de la regla del extremo N. Science, 2015. 347 (6227): pág. 1249-1252.
  15. ^ Nguyen, KT, et al., Control de la degradación de proteínas por acetilación N-terminal y la vía de la regla N-end. Exp Mol Med, 2018. 50 (7): p. 1-8.
  16. ^ Varland, S., et al., La acetilación N-terminal protege a las proteínas de la degradación y promueve la motilidad y la longevidad dependientes de la edad. Nature Communications, 2023. 14 (1): pág. 6774.
  17. ^ Mueller, F., et al., La superposición de sustratos NatA e IAP implica la acetilación N-terminal en la estabilización de proteínas. Sci Adv, 2021. 7 (3).
  18. ^ Linster, E., et al., El enmascaramiento cotraduccional de N-degron mediante acetilación promueve la estabilidad del proteoma en plantas. Nat Commun, 2022. 13 (1): pág. 810.
  19. ^ van de Kooij, B., et al., La acetilación N-terminal puede estabilizar las proteínas independientemente de su ubiquitinación. Sci Rep, 2023. 13 (1): p. 5333.
  20. ^ Rope, Alan F., et al., Uso de VAAST para identificar un trastorno ligado al cromosoma X que resulta en letalidad en bebés varones debido a deficiencia de acetiltransferasa N-terminal. The American Journal of Human Genetics, 2011. 89 (1): pág. 28-43.
  21. ^ Morrison, J., et al., Las variantes sin sentido de NAA20 que alteran la acetiltransferasa N-terminal de la proteína NatB causan retraso del desarrollo autosómico recesivo, discapacidad intelectual y microcefalia. Genética en medicina: revista oficial del Colegio Americano de Genética Médica, 2021. 23 (11): pág. 2213-2218.
  22. ^ D'Onofrio, G., et al., Nuevas variantes bialélicas amplían el fenotipo del síndrome relacionado con NAA20. Clin Genet, 2023. 104 (3): pág. 371-376.
  23. ^ Chelban, V., et al., Las variantes bialélicas de NAA60 con capacidad de acetilación N-terminal deteriorada causan calcificaciones cerebrales familiares primarias autosómicas recesivas. Nature Communications, 2024. 15 (1): p. 2269.