Los receptores muscarínicos de acetilcolina , o mAChR , son receptores de acetilcolina que forman complejos de receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares de ciertas neuronas [1] y otras células . Desempeñan varias funciones, incluida la de actuar como el principal receptor final estimulado por la acetilcolina liberada de las fibras posganglionares . Se encuentran principalmente en el sistema nervioso parasimpático , pero también tienen un papel en el sistema nervioso simpático en el control de las glándulas sudoríparas . [2]
Los receptores muscarínicos se denominan así porque son más sensibles a la muscarina que a la nicotina . [3] Sus contrapartes son los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), canales iónicos receptores que también son importantes en el sistema nervioso autónomo . Muchos fármacos y otras sustancias (por ejemplo, la pilocarpina y la escopolamina ) manipulan estos dos receptores distintos actuando como agonistas o antagonistas selectivos . [4]
La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que se encuentra en el cerebro , las uniones neuromusculares y los ganglios autónomos . Los receptores muscarínicos se utilizan en las siguientes funciones:
La ACh siempre se utiliza como neurotransmisor dentro del ganglio autónomo . Los receptores nicotínicos en la neurona posganglionar son responsables de la despolarización rápida inicial ( EPSP rápido ) de esa neurona. Como consecuencia de esto, los receptores nicotínicos a menudo se citan como el receptor en las neuronas posganglionares en el ganglio . Sin embargo, la hiperpolarización posterior ( IPSP ) y la despolarización lenta (EPSP lento) que representan la recuperación de la neurona posganglionar de la estimulación están en realidad mediadas por receptores muscarínicos , tipos M 2 y M 1 respectivamente (discutidos a continuación). [ cita requerida ]
Las fibras autónomas periféricas (fibras simpáticas y parasimpáticas) se clasifican anatómicamente como fibras preganglionares o posganglionares , y luego se generalizan como fibras adrenérgicas, que liberan noradrenalina, o fibras colinérgicas, que liberan acetilcolina y expresan receptores de acetilcolina. Tanto las fibras simpáticas preganglionares como las fibras parasimpáticas preganglionares son colinérgicas. La mayoría de las fibras simpáticas posganglionares son adrenérgicas: su neurotransmisor es la noradrenalina, excepto las fibras simpáticas posganglionares de las glándulas sudoríparas, los músculos piloeréctiles de los pelos del cuerpo y las arteriolas del músculo esquelético que no utilizan adrenalina/noradrenalina.
La médula suprarrenal se considera un ganglio simpático y, al igual que otros ganglios simpáticos, está irrigada por fibras simpáticas preganglionares colinérgicas: la acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en esta sinapsis. Las células cromafines de la médula suprarrenal actúan como "neuronas modificadas", liberando adrenalina y noradrenalina en el torrente sanguíneo como hormonas en lugar de como neurotransmisores. Las demás fibras posganglionares del sistema autónomo periférico pertenecen a la división parasimpática; todas son fibras colinérgicas y utilizan la acetilcolina como neurotransmisor.
Otra función de estos receptores es la unión de los tejidos inervados con las neuronas posganglionares en la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. En este caso, la acetilcolina se utiliza nuevamente como neurotransmisor y los receptores muscarínicos constituyen los principales receptores en el tejido inervado.
Muy pocas partes del sistema simpático utilizan receptores colinérgicos. En las glándulas sudoríparas, los receptores son del tipo muscarínico . El sistema nervioso simpático también tiene algunos nervios preganglionares que terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal , que secretan epinefrina y norepinefrina al torrente sanguíneo. Algunos [¿ quiénes? ] creen que las células cromafines son fibras posganglionares modificadas del sistema nervioso central. En la médula suprarrenal, la acetilcolina se utiliza como neurotransmisor y el receptor es del tipo nicotínico .
El sistema nervioso somático utiliza un receptor nicotínico para la acetilcolina en la unión neuromuscular.
Los receptores muscarínicos de acetilcolina también están presentes y distribuidos por todo el sistema nervioso local, en posiciones postsinápticas y presinápticas. También hay cierta evidencia de que los receptores postsinápticos en las neuronas simpáticas permiten que el sistema nervioso parasimpático inhiba los efectos simpáticos.
Se sabe que los receptores muscarínicos de acetilcolina también aparecen en la membrana presináptica de las neuronas somáticas en la unión neuromuscular, donde participan en la regulación de la liberación de acetilcolina.
Los receptores muscarínicos de acetilcolina pertenecen a una clase de receptores metabotrópicos que utilizan proteínas G como mecanismo de señalización. En dichos receptores, la molécula de señalización (el ligando ) se une a un receptor monomérico que tiene siete regiones transmembrana ; en este caso, el ligando es ACh. Este receptor está unido a proteínas intracelulares, conocidas como proteínas G, que inician la cascada de información dentro de la célula. [5]
Por el contrario, los receptores nicotínicos forman complejos pentaméricos y utilizan un mecanismo de canal iónico controlado por ligando para la señalización. En este caso, la unión de los ligandos con el receptor hace que se abra un canal iónico , lo que permite que uno o más tipos específicos de iones (p. ej., K + , Na + , Ca 2+ ) se difundan dentro o fuera de la célula.
Mediante el uso de sustancias agonistas y antagonistas selectivas marcadas radiactivamente, se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M 1 –M 5 (utilizando una M mayúscula y un número subíndice). [6] Los receptores M 1 , M 3 , M 5 están acoplados a proteínas G q , mientras que los receptores M 2 y M 4 están acoplados a proteínas G i/o . [5] Existen otros sistemas de clasificación. Por ejemplo, el fármaco pirenzepina es un antagonista muscarínico (disminuye el efecto de la ACh), que es mucho más potente en los receptores M 1 que en otros subtipos. La aceptación de los diversos subtipos se realizó en orden numérico, por lo tanto, las fuentes anteriores pueden reconocer solo los subtipos M 1 y M 2 , [ cita requerida ] mientras que los estudios posteriores reconocen los subtipos M 3 , M 4 ,[1] y, más recientemente, M 5. [ cita requerida ]
Mientras tanto, los genetistas y biólogos moleculares han caracterizado cinco genes que parecen codificar receptores muscarínicos, denominados m1-m5 (m minúscula; sin subíndice numérico). Codifican los tipos farmacológicos M 1 -M 5 . Los receptores m1 y m2 se determinaron basándose en la secuenciación parcial de las proteínas receptoras M 1 y M 2 . Los demás se encontraron mediante la búsqueda de homología, utilizando técnicas bioinformáticas .
Las proteínas G contienen una subunidad alfa que es fundamental para el funcionamiento de los receptores. Estas subunidades pueden adoptar diversas formas. Existen cuatro clases amplias de forma de proteína G: G s , G i , G q y G 12/13 . [7] Los receptores muscarínicos varían en la proteína G a la que están unidos, con cierta correlación según el tipo de receptor. Las proteínas G también se clasifican según su susceptibilidad a la toxina del cólera (CTX) y la toxina de la tos ferina (PTX, tos ferina). G s y algunos subtipos de G i (G αt y G αg ) son susceptibles a la CTX. Sólo G i es susceptible a la PTX, con la excepción de un subtipo de G i (G αz ) que es inmune. Además, sólo cuando se unen con un agonista, las proteínas G normalmente sensibles a la PTX también se vuelven susceptibles a la CTX. [8]
Las distintas subunidades de proteína G actúan de manera diferente sobre los mensajeros secundarios, regulando positivamente las fosfolipasas, regulando negativamente el AMPc, etc.
Debido a las fuertes correlaciones con el tipo de receptor muscarínico, CTX y PTX son herramientas experimentales útiles para investigar estos receptores.
Se han revisado las sensibilidades de un gran número de fármacos antimuscarínicos al subtipo del receptor muscarínico de acetilcolina . [24]
Este receptor se encuentra mediando el EPSP lento en el ganglio del nervio posganglionar, [25] es común en las glándulas exocrinas y en el SNC. [26] [27]
Se encuentra predominantemente unido a proteínas G de clase G q , [28] que utilizan la regulación positiva de la fosfolipasa C y, por lo tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. Un receptor así unido no sería susceptible a CTX o PTX. Sin embargo, también se ha demostrado que G i (que causa una disminución descendente de cAMP ) y G s (que causa un aumento de cAMP) están involucrados en interacciones en ciertos tejidos, y por lo tanto serían susceptibles a PTX y CTX, respectivamente.
Los receptores muscarínicos M 2 se encuentran en el corazón y los pulmones. En el corazón, actúan para reducir la frecuencia cardíaca por debajo del ritmo sinusal basal normal , al disminuir la velocidad de despolarización . En los seres humanos, en condiciones de reposo, la actividad vagal domina sobre la actividad simpática. Por lo tanto, la inhibición de los receptores M 2 (p. ej., por atropina) provocará un aumento de la frecuencia cardíaca. También reducen moderadamente las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco auricular y reducen la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular (nódulo AV). También sirve para disminuir ligeramente las fuerzas contráctiles del músculo ventricular .
Los receptores muscarínicos M 2 actúan a través de un receptor de tipo G i , que provoca una disminución del AMPc en la célula, inhibición de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y aumento del eflujo de K + , en general, lo que conduce a efectos de tipo inhibitorio.
Los receptores muscarínicos M 3 se encuentran en muchos lugares del cuerpo. Se encuentran en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, así como en los pulmones. Debido a que el receptor M 3 está acoplado a G q y media un aumento del calcio intracelular, típicamente causa la contracción del músculo liso, como la observada durante la broncoconstricción y el vaciado de la vejiga . [29] Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M 3 en las células endoteliales vasculares causa un aumento de la síntesis de óxido nítrico , que se difunde a las células musculares lisas vasculares adyacentes y causa su relajación , lo que explica el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos en el tono vascular y el tono bronquiolar. De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular, M 3 media la vasoconstricción en enfermedades en las que se altera el endotelio vascular. [30] Los receptores M 3 también se encuentran en muchas glándulas, que ayudan a estimular la secreción en, por ejemplo, las glándulas salivales, así como otras glándulas del cuerpo.
Al igual que el receptor muscarínico M 1 , los receptores M 3 son proteínas G de clase G q que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por lo tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. [5]
Los receptores M 4 se encuentran en el SNC.
Los receptores M 4 actúan a través de los receptores G i para disminuir el AMPc en la célula y, por lo tanto, producen efectos generalmente inhibidores. Puede producirse un broncoespasmo si se estimulan con agonistas muscarínicos.
La ubicación de los receptores M 5 no se conoce bien.
Al igual que los receptores muscarínicos M 1 y M 3 , los receptores M 5 están acoplados a proteínas G de clase G q que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por lo tanto, el trifosfato de inositol y el calcio intracelular como vía de señalización. [ cita requerida ]
Los ligandos dirigidos al mAChR que actualmente están aprobados para uso clínico incluyen antagonistas no selectivos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , [31] atropina (para dilatar la pupila ), escopolamina (usada para prevenir el mareo por movimiento ) e ipratropio (usado en el tratamiento de la EPOC ). [4] [32]
En 2024, la FDA de los Estados Unidos aprobó el fármaco KarXT (Cobenfy), que es un fármaco combinado que combina xanomelina (un agonista del receptor muscarínico de acetilcolina M1/M4 que actúa preferentemente) con trospio (un antagonista pan-mAChR restringido periféricamente para su uso en la esquizofrenia. [33] En los primeros ensayos clínicos de pacientes de gravedad moderada a alta sin antecedentes de resistencia al tratamiento, ha demostrado una eficacia aproximadamente equivalente a la de otros antipsicóticos (mejora de 20 puntos en PANSS frente a una mejoría de 10 puntos con placebo), con un perfil de efectos secundarios notablemente diferente (tasas muy bajas de efectos metabólicos, hipotensión, cambios de peso o EPS) con tasas moderadamente informadas de náuseas y estreñimiento. Hasta la fecha, no se han publicado ensayos sobre el uso en combinación con otros antipsicóticos, el uso en pacientes resistentes al tratamiento o comparaciones directas con otros medicamentos. Este es el primer fármaco antipsicótico aprobado que utiliza un mecanismo de acción muscarínico, y muchos otros están en desarrollo. desarrollo. [33]
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