En los sistemas biológicos, la metilación se logra mediante enzimas. La metilación puede modificar los metales pesados y regular la expresión genética, el procesamiento del ARN y la función de las proteínas. Es un proceso clave que subyace a la epigenética .
Metanogénesis
La metanogénesis , el proceso que genera metano a partir de CO 2 , implica una serie de reacciones de metilación. Estas reacciones son causadas por un conjunto de enzimas albergadas por una familia de microbios anaeróbicos. [1]
En la metanogénesis inversa, el metano es el agente metilante. [ cita necesaria ]
Junto con la ubiquitinación y la fosforilación , la metilación es un proceso bioquímico importante para modificar la función de las proteínas. Las metilaciones de proteínas más frecuentes afectan los residuos de arginina y lisina de histonas específicas. De lo contrario, la histidina, el glutamato, la asparagina y la cisteína son susceptibles a la metilación. Algunos de estos productos incluyen S -metilcisteína , dos isómeros de N -metilhistidina y dos isómeros de N -metilarginina. [2]
Metionina sintasa
La metionina sintasa regenera la metionina (Met) a partir de homocisteína (Hcy). La reacción general transforma el 5-metiltetrahidrofolato (N 5 -MeTHF) en tetrahidrofolato (THF) mientras se transfiere un grupo metilo a Hcy para formar Met. La síntesis de metionina puede ser dependiente de cobalamina o independiente de cobalamina: las plantas tienen ambas, los animales dependen de la forma dependiente de metilcobalamina.
En las formas de la enzima dependientes de metilcobalamina, la reacción se desarrolla en dos pasos en una reacción de ping-pong. La enzima se prepara inicialmente en un estado reactivo mediante la transferencia de un grupo metilo de N 5 -MeTHF a Co(I) en cobalamina unida a enzima (Cob), formando metilcobalamina (Me-Cob) que ahora contiene Me-Co. (III) y activar la enzima. Luego, una Hcy que se ha coordinado con un zinc unido a una enzima para formar un tiolato reactivo reacciona con el Me-Cob. El grupo metilo activado se transfiere de Me-Cob al tiolato de Hcy, que regenera Co(I) en Cob, y Met se libera de la enzima. [3]
Metales pesados: arsénico, mercurio, cadmio.
La biometilación es la vía para convertir algunos elementos pesados en derivados más móviles o más letales que pueden entrar en la cadena alimentaria . La biometilación de los compuestos de arsénico comienza con la formación de metanoarsonatos . Por tanto, los compuestos de arsénico inorgánico trivalente se metilan para dar metanoarsonato. La S-adenosilmetionina es el donante de metilo. Los metanoarsonatos son los precursores de los dimetilarsonatos, nuevamente por el ciclo de reducción (a ácido metilarsonoso) seguido de una segunda metilación. [4] Se encuentran vías relacionadas en la metilación microbiana del mercurio a metilmercurio .
Metilación epigenética
Metilación de ADN/ARN
La metilación del ADN es la conversión de la citosina en 5-metilcitosina . La formación de Me-CpG está catalizada por la enzima ADN metiltransferasa . En los vertebrados, la metilación del ADN ocurre típicamente en sitios CpG (sitios citosina-fosfato-guanina, es decir, sitios donde una citosina va seguida directamente de una guanina en la secuencia de ADN). En los mamíferos, la metilación del ADN es común en las células del cuerpo [5] y la metilación de los sitios CpG parece ser la opción predeterminada. [6] [7] El ADN humano tiene alrededor del 80% al 90% de los sitios CpG metilados, pero hay ciertas áreas, conocidas como islas CpG , que son ricas en CG (alto contenido de citosina y guanina, compuestas por aproximadamente un 65% de residuos de CG). ), en el que ninguno está metilado. Estos están asociados con los promotores del 56% de los genes de los mamíferos, incluidos todos los genes expresados de forma ubicua . Del uno al dos por ciento del genoma humano son grupos de CpG y existe una relación inversa entre la metilación de CpG y la actividad transcripcional. La metilación que contribuye a la herencia epigenética puede ocurrir mediante la metilación del ADN o la metilación de proteínas. Las metilaciones inadecuadas de genes humanos pueden provocar el desarrollo de enfermedades, [8] [9] incluido el cáncer. [10] [11]
En las abejas melíferas , la metilación del ADN se asocia con el empalme alternativo y la regulación genética según una investigación genómica funcional publicada en 2013. [12] Además, la metilación del ADN se asocia con cambios de expresión en genes inmunes cuando las abejas melíferas estaban bajo una infección viral letal. [13] Se han publicado varios artículos de revisión sobre los temas de la metilación del ADN en insectos sociales. [14] [15]
La metilación del ARN ocurre en diferentes especies de ARN, a saber. ARNt , ARNr , ARNm , ARNtm , ARNsn , ARNsno , miARN y ARN viral. Se emplean diferentes estrategias catalíticas para la metilación del ARN mediante una variedad de ARN-metiltransferasas. Se cree que la metilación del ARN existió antes que la metilación del ADN en las primeras formas de vida que evolucionaron en la Tierra. [dieciséis]
La N6-metiladenosina (m6A) es la modificación de metilación más común y abundante en las moléculas de ARN (ARNm) presentes en eucariotas. La 5-metilcitosina (5-mC) también se encuentra comúnmente en varias moléculas de ARN. Datos recientes sugieren fuertemente que la metilación del ARN m6A y 5-mC afecta la regulación de diversos procesos biológicos, como la estabilidad del ARN y la traducción del ARNm, [17] y que la metilación anormal del ARN contribuye a la etiología de las enfermedades humanas. [18]
En insectos sociales como las abejas melíferas, la metilación del ARN se estudia como un posible mecanismo epigenético subyacente a la agresión mediante cruces recíprocos. [19]
Metilación de proteínas
La metilación de proteínas normalmente tiene lugar en los residuos de aminoácidos de arginina o lisina en la secuencia de proteínas. [20] La arginina se puede metilar una vez (arginina monometilada) o dos veces, con ambos grupos metilo en un nitrógeno terminal ( dimetilarginina asimétrica ) o uno en ambos nitrógenos (dimetilarginina simétrica), mediante proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). La lisina puede metilarse una, dos o tres veces mediante lisina metiltransferasas. La metilación de proteínas ha sido más estudiada en las histonas . La transferencia de grupos metilo de la S-adenosil metionina a las histonas está catalizada por enzimas conocidas como histonas metiltransferasas . Las histonas que están metiladas en ciertos residuos pueden actuar epigenéticamente para reprimir o activar la expresión genética. [21] [22] La metilación de proteínas es un tipo de modificación postraduccional .
Evolución
El metabolismo del metilo es muy antiguo y se puede encontrar en todos los organismos de la tierra, desde bacterias hasta humanos, lo que indica la importancia del metabolismo del metilo para la fisiología. [23] De hecho, la inhibición farmacológica de la metilación global en especies que van desde humanos, ratones, peces, moscas, lombrices intestinales, plantas, algas y cianobacterias causa los mismos efectos en sus ritmos biológicos, lo que demuestra funciones fisiológicas conservadas de la metilación durante la evolución. [24]
En Quimica
El término metilación en química orgánica se refiere al proceso de alquilación utilizado para describir la liberación de un grupo CH 3 . [25]
El método ofrece la ventaja de que los productos secundarios se eliminan fácilmente de la mezcla de productos. [35]
Metilación nucleofílica
La metilación a veces implica el uso de reactivos de metilo nucleofílicos . Los agentes metilantes fuertemente nucleofílicos incluyen metillitio ( CH3Li ) [36] o reactivos de Grignard como el bromuro de metilmagnesio ( CH3MgX ). [37] Por ejemplo, CH 3 Li agregará grupos metilo al carbonilo (C=O) de cetonas y aldehídos.:
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enlaces externos
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deltaMasses Detección de metilaciones después de espectrometría de masas