La hiperalgesia inducida por opioides (OIH) o sensibilidad anormal al dolor inducida por opioides , también llamada hiperalgesia paradójica , es una afección poco común de dolor generalizado causado por el uso prolongado de dosis altas de opioides [1] como morfina , [2] oxicodona , [3] y metadona . [4] [5] La OIH no se limita necesariamente al sitio afectado original. [6] Esto significa que si la persona originalmente estaba tomando opioides debido al dolor lumbar , cuando aparece la OIH, la persona puede experimentar dolor en todo el cuerpo, en lugar de solo en la espalda baja. Con el tiempo, las personas que toman opioides también pueden desarrollar una sensibilidad creciente a los estímulos nocivos , incluso desarrollando una respuesta dolorosa a estímulos previamente no nocivos ( alodinia ). [6] Esto significa que si la persona originalmente sentía dolor al girarse o al sentarse demasiado tiempo, ahora podría experimentar además dolor por un toque ligero o por las gotas de lluvia que caen sobre la piel.
La hipersensibilidad oral a los opioides se diferencia de la tolerancia a los fármacos , aunque puede resultar difícil distinguir ambas afecciones. La hipersensibilidad oral a los opioides se puede tratar con frecuencia reduciendo gradualmente la dosis de opioides y reemplazando el tratamiento del dolor basado en opioides por otros medicamentos y técnicas para el tratamiento del dolor o mediante la rotación de opioides . [7]
La tolerancia , otra afección que puede surgir de la exposición prolongada a los opioides, a menudo puede confundirse con la hiperalgesia inducida por opioides y viceversa, ya que la presentación clínica puede parecer similar. Aunque la tolerancia y la hiperalgesia inducida por opioides resultan en una necesidad similar de aumento de la dosis para recibir el mismo nivel de efecto para tratar el dolor, sin embargo son causadas por dos mecanismos distintos. [8] El efecto neto similar hace que los dos fenómenos sean difíciles de distinguir en un entorno clínico. Bajo el tratamiento crónico con opioides, la necesidad de un individuo en particular de aumento de la dosis puede deberse a la tolerancia, hiperalgesia inducida por opioides o una combinación de ambas. En la tolerancia, hay una menor sensibilidad a los opioides, que se teoriza que ocurre a través de dos mecanismos principales: disminución de la activación del receptor (desensibilización de los mecanismos antinociceptivos) y regulación negativa del receptor opioide (internalización de los receptores de membrana). [9] En la hiperalgesia inducida por opioides, ocurre la sensibilización de los mecanismos pronociceptivos, lo que resulta en una disminución del umbral del dolor o alodinia. [10] Además, lo que parece ser tolerancia a los opioides puede ser causada por hiperalgesia inducida por opioides que reduce el nivel de dolor basal, enmascarando así los efectos analgésicos del fármaco . [11] Identificar el desarrollo de hiperalgesia es de gran importancia clínica ya que los pacientes que reciben opioides para aliviar el dolor pueden, paradójicamente, experimentar más dolor como resultado del tratamiento. Mientras que aumentar la dosis de opioides puede ser una forma eficaz de superar la tolerancia, hacerlo para compensar la hiperalgesia inducida por opioides puede empeorar la condición del paciente al aumentar la sensibilidad al dolor mientras aumenta la dependencia física .
Este “fenómeno poco común pero importante [se puede] observar con la terapia con opioides en dosis altas ”. [12] Sin embargo, la conclusión de un informe publicado en el Journal of Pain and Palliative Care Pharmacotherapy sugiere que “la hiperalgesia comparte un mecanismo común con la tolerancia y puede ser que la hiperalgesia sea una manifestación de la tolerancia en sí misma”. [13]
La farmacología de los opioides implica la unión de la sustancia a los receptores opioides en el sistema nervioso y otros tejidos. Los tres receptores opioides conocidos y definidos son mu , kappa y delta , y también se han descrito muchos otros receptores. Estos receptores se destacan por unirse a los opioides y provocar una respuesta analgésica, aliviando así la sensación de dolor. El receptor opioide mu es el objetivo más frecuente de los opioides para aliviar el dolor. [14] Dos de los antagonistas opioides más utilizados en el receptor mu son la naltrexona y la naloxona . [15] La farmacología de la hiperalgesia inducida por opioides es más complicada y se cree que implica la activación de los receptores NMDA y el aumento de los neurotransmisores peptídicos excitadores (como la colecistoquinina ). [16]
Cada vez hay más pruebas que respaldan que la genética es un factor clave en el desarrollo de la OIH a través de su influencia tanto en la sensibilidad al dolor como en el control analgésico. La evidencia actual indica que la influencia genética proviene de polimorfismos del gen que codifica la enzima catecol- O -metiltransferasa (COMT). Su actividad enzimática varía dependiendo de sus tres genotipos posibles, que se ven como un único cambio de aminoácido de valina a metionina, lo que resulta en una variabilidad significativa en su actividad. La degradación de los neurotransmisores, dopamina y noradrenalina, es aproximadamente 4 veces mayor cuando el aminoácido presente es valina en lugar de metionina. Esto da como resultado la modulación de la respuesta dopaminérgica y noradrenérgica a nivel sináptico de las neuronas, lo que se ha relacionado con efectos sobre la función de la memoria, la ansiedad y la sensibilidad al dolor en comparación con los individuos que se presentan como homocigotos para los alelos de valina de este gen en particular (COMTval158). [17]
Varios opioides se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 para generar metabolitos activos. Solo al generar estos metabolitos activos se pueden producir efectos analgésicos. La enzima CYP2D6 se utiliza para metabolizar varios opioides, entre ellos la codeína , la metadona, la hidrocodona y el tramadol. El nivel de expresión de CYP2D6 puede variar drásticamente entre diferentes individuos. Los individuos con baja expresión de CYP2D6 se designan como metabolizadores lentos, mientras que los individuos con alta expresión de CYP2D6 se designan como metabolizadores rápidos. Es importante que los profesionales de la salud conozcan esta información, ya que determina la dosis de opioides que necesitará un paciente para lograr el efecto analgésico deseado. Si se administra la misma dosis inicial de codeína, un metabolizador ultrarrápido sentirá un mayor alivio del dolor debido a la alta expresión de CYP2D6, lo que dará como resultado que más codeína se convierta en morfina. Los metabolizadores lentos pueden sentir una breve reducción inicial del dolor seguida de un rápido retorno a la normalidad. A los pacientes que son metabolizadores lentos se les deben administrar cantidades mínimas de opioides como tramadol y codeína, ya que no poseen las enzimas necesarias para convertirlos en su metabolito activo, el desmetramadol . Se puede encontrar información sobre la expresión de CYP2D6 de un paciente realizando una prueba genómica como 23andMe. Esta información también es útil para los profesionales de la salud para que puedan modificar la dosis de otros medicamentos que pueden tener interacciones farmacológicas con opioides como la rifampicina. [18]
La sensibilización de las vías pronociceptivas en respuesta al tratamiento con opioides parece involucrar varias vías. Hasta ahora, la investigación ha implicado principalmente a los receptores μ-opioides (MOR), la activación anormal de los receptores NMDA en el sistema nervioso central y la potenciación a largo plazo de las sinapsis entre las fibras C nociceptivas y las neuronas en el asta dorsal de la médula espinal. [19]
En ensayos clínicos, el MOR es el objetivo principal de la unión del ligando opioide. Si bien la unión del opioide al MOR generalmente causa analgesia, puede haber casos en los que se produce hiperalgesia. [20] Se ha especulado que los efectos analgésicos e hiperanalgésicos opuestos se deben a diferentes isoformas del receptor. El MOR es un receptor acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana. Se han descubierto variantes del receptor que se deben a mecanismos de empalme alternativo. [21] [22] [23] Una variante particular del receptor, 6TM MOR, ha sido muy estudiada debido a su papel en la nocicepción . Al 6TM MOR le faltan residuos en la región N-terminal, lo que tiene implicaciones para la cola extracelular y el primer dominio transmembrana. Esto causa un efecto excitatorio en comparación con la inhibición en el receptor normal de siete dominios transmembrana debido a las diferencias en la activación de la proteína G. [24] Los estudios en ratones han demostrado que el silenciamiento de la variante 6TM MOR disminuyó la hiperalgesia inducida por morfina, lo que sugirió que el acoplamiento de la proteína G en la isoforma 6TM podría ser un factor en el desarrollo de OIH. [23] [25]
La OIH comparte puntos en común con el dolor crónico en sus mecanismos neuronales y, específicamente, en su uso del sistema glutamatérgico y de los receptores de glutamato NMDA . Los receptores NMDA se pueden encontrar presinápticamente en las terminales centrales de las neuronas aferentes primarias y postsinápticamente en las neuronas del asta dorsal espinal. [26] Se ha demostrado experimentalmente que la introducción de un antagonista del receptor NMDA en ratones y ratas reduce en gran medida o incluso previene la OIH. [27]
Las transcripciones de B-arrestina 2 (Arrb2) están implicadas en la OIH debido a su regulación positiva durante la tolerancia analgésica en la sustancia gris periacueductal , la corteza y el cuerpo estriado . [28] Se ha demostrado que los antagonistas del receptor NMDA combinados con morfina en condiciones de OIH reducen Arr2b en la totalidad del cerebro del ratón. [29] Estos hallazgos implican la actividad de Arr2b como un factor en la OIH.
La potenciación a largo plazo (PLP) es el aumento de la sensibilidad de las homosinapsis que aumentan la fuerza de la sinapsis y la transducción de señales. En el contexto de la OIH, se ha demostrado que la LTP contribuye a la hiperalgesia al hipersensibilizar las áreas de procesamiento nociceptivo, particularmente en las sinapsis entre las fibras C y el asta dorsal de la médula espinal . [30] Los estudios que intentaron vincular la LTP y la hiperalgesia han encontrado que los fármacos capaces de bloquear la LTP ( ketamina y minociclina ) también disminuyen la hiperalgesia. [31] Además, tanto la LTP como la OIH utilizan receptores NMDA y su actividad puede reducirse mediante antagonistas del receptor NMDA (es decir, ketamina).
El tratamiento de la tolerancia a los opioides y la hiperalgesia inducida por opioides difieren, pero puede ser difícil diferenciar estas dos afecciones en un entorno clínico donde la mayoría de las evaluaciones del dolor se realizan mediante puntuaciones de escala simples. [32] El tratamiento de la hiperalgesia inducida por opioides puede ser un desafío debido a la falta de estudios de calidad adecuados publicados, lo que posiblemente se deba a la complejidad en el diagnóstico de la hiperalgesia inducida por opioides y a los desafíos en el trabajo con pacientes que toman opioides de forma crónica. Actualmente, no existe un único tratamiento farmacológico mejor para la hiperalgesia inducida por opioides. [32]
Una opción de tratamiento general es reducir o suspender gradualmente la dosis de opioide para ver si mejora la HIO, aunque esto podría inducir síntomas de abstinencia que inicialmente pueden aumentar el dolor. [32] [17] [6]
El cambio de opioides , también llamado rotación de opioides, es el reemplazo del opioide actual con otro agente farmacológico como la morfina o la metadona. Fue eficaz en algunos estudios, pero puede aumentar la sensibilidad al dolor, requiriendo dosis más altas del fármaco ahorrador de opioides. [33] La rotación de opioides es una alternativa segura y eficaz a la interrupción total de la terapia con opioides. [34] [35] [36] [37] También se cree que la metadona muestra cierta eficacia en la OIH, presumiblemente debido a su débil actividad antagonista de NMDA.
Se ha demostrado que la ketamina , un antagonista de NMDA, previene el uso prolongado de opioides en la hiperalgesia posoperatoria cuando se infunde en una pequeña cantidad durante el perioperatorio junto con el opioide, pero también hay estudios que muestran que la ketamina es ineficaz para modular la hiperalgesia. [ cita requerida ]
También se sugiere como posible opción de tratamiento el uso de un AINE , especialmente algunos inhibidores de la COX-2 , o paracetamol, ya sea como monoterapia o terapia combinada. [32] [17] [6]
Puede resultar difícil aplicar la investigación sobre OIH a pacientes promedio, porque algunas investigaciones se centraron en personas que toman dosis muy altas o en programas de rehabilitación con metadona . [38]
La hiperalgesia inducida por opioides también ha sido criticada por ser sobrediagnosticada entre pacientes con dolor crónico, debido a una práctica diferencial deficiente para distinguirla del fenómeno mucho más común de la tolerancia a los opioides. [39] El diagnóstico erróneo de la tolerancia a los opioides común (TO) como hiperalgesia inducida por opioides (OIH) puede ser problemático ya que las acciones clínicas sugeridas por cada condición pueden ser contrarias entre sí. A los pacientes con diagnóstico erróneo de OIH se les puede reducir por error la dosis de opioides (en un intento de contrarrestar la OIH) en momentos en que en realidad es apropiado aumentar o rotar su dosis (como contrarresto a la tolerancia a los opioides). [39]
Los agonistas a 2 , como la clonidina y la dexmedetomidina , se han estudiado como alternativas o complementos de los opioides por sus propiedades analgésicas en el contexto perioperatorio. [40] Se ha demostrado que disminuyen la necesidad de opioides después de la cirugía, lo que puede reducir el riesgo de efectos hiperalgésicos asociados con el uso prolongado de opioides. Sin embargo, actualmente no hay datos suficientes para respaldar la eficacia clínica de los agonistas a 2 en la reducción de la OIH posoperatoria. [40]
Se ha estudiado la palmitoiletanolamida (PEA) por sus efectos antiinflamatorios y analgésicos, y nuevos datos sugieren que puede tener un papel en retrasar la aparición de tolerancia a los opioides y reducir el desarrollo de OIH cuando se usa junto con opioides. [41]
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