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Mapa 3K1

La proteína quinasa activada por mitógeno quinasa 1 (MAP3K1) es una enzima de transducción de señales que en los humanos está codificada por el gen autosómico MAP3K1 . [5] [6]

Función

MAP3K1 (o MEKK1) es una serina/treonina quinasa y ubiquitina ligasa que desempeña un papel fundamental en una red de enzimas que integran las respuestas de los receptores celulares a una serie de estímulos mitogénicos y metabólicos, incluidos: la superfamilia del receptor TNF (TNFR), el receptor de células T (TCR), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor TGF beta (TGFβR). [7] [8] Las quinasas de proteína quinasa activadas por mitógeno (MAP2K) son sustratos para la fosforilación directa por la proteína quinasa MAP3K1 . [9] [10] El dominio quinasa MAP3K1 también puede ser un activador modesto de la activación de la quinasa IκB. [11] La ligasa de ubiquitina E3 MAP3K1 recluta una enzima conjugadora de ubiquitina (incluyendo UBE2D2 , UBE2D3 y UBE2N : UBE2V1 ) que ha sido cargada con ubiquitina , interactúa con sus sustratos y facilita la transferencia de ubiquitina desde la enzima conjugadora de ubiquitina hacia sus sustratos. [12] La genética ha revelado que MAP3K1 es importante en: desarrollo embrionario , tumorigénesis , crecimiento celular , migración celular , producción de citocinas e inmunidad humoral . [8] Se identificaron mutantes de MAP3K1 en cáncer de mama mediante GWAS . [13] [14]

Estructura

MAP3K1 contiene un dominio de proteína quinasa , un dedo PHD (que tiene una estructura similar a la del dominio de dedo RING ) que actúa como una ligasa de ubiquitina E3 y regiones de proteína de andamiaje que median las interacciones proteína-proteína . [15] [16] [17] [18]

Análisis genéticos en modelos murinos y aviares

MAP3K1 está altamente conservado en Euteleostomi . [19] La mutación recesiva espontánea lidgap-Gates (eliminación de los exones 2-9 de Map3k1 , descrita inicialmente en la década de 1960) identificada en la cepa de ratón SELH/Bc causa el mismo fenotipo mutacional de párpados abiertos al nacer que las mutaciones de knock out del gen del homólogo de MAP3K1 de ratón (pero no humano) ( Map3k1 ) y también co-mapea al cromosoma distal 13. [20] MAP3K1 se analizó genéticamente mediante mutagénesis dirigida utilizando ratones transgénicos ( fondos C57BL/6 y C57BL/6 × 129), células madre embrionarias y la línea celular DT40 para identificar rasgos genéticos .

Mecanismo de activación de MAPK por MAP3K1

MAP3K1 contiene múltiples sitios de aminoácidos que están fosforilados y ubiquitinados . [33] Los primeros análisis bioquímicos demostraron que la triple coexpresión de MAP3K1, MAP2K y MAPK en células bacterianas era suficiente para la activación de MAPK. [34] Un análisis posterior de ratones singénicos que albergan mutaciones en TRAF2 , UBE2N , Map3k1 y Map3k7 identificó reguladores críticos de la transducción de señales de MAPK inducida por citocinas en células B. [35] [36] [37] [38] La señalización de citocinas a través de MAP3K1 utiliza una señalización celular de dos etapas para reclutar el mecanismo de transducción de señales a los receptores de citocinas y luego liberar los componentes de transducción de señales, alterados por modificación postraduccional , de la membrana celular para activar las MAPK. [39] [40] El análisis genético ha demostrado que la ligasa E3 Ub y los dominios quinasa de MAP3K1 son necesarios para la activación de MAPK . [32] [41] [42]

Transducción de señales de MAP3K1 . A. Receptor de citocinas antes de la ligación por citocinas. B. Reclutamiento de TRAFs 2, 3 y 6 al receptor de citocinas. C. Ubiquitinación de TRAFs. Reclutamiento de módulos de señalización MAP3K1 y MAP3K7 a TRAFs y andamiaje. D. Degradación de Ubiquitina-TRAF3 canónica por el proteasoma, liberación de Ubiquitina-TRAF2 y -MAP3Ks no canónicas en el citoplasma y activación de la señalización de MAP2K.

Cánceres, otras enfermedades y dianas terapéuticas

MAP3K1 es un biomarcador mutado en el 3,24% de todos los cánceres humanos. [43] MAP3K1 se ha asociado con varias enfermedades en poblaciones humanas no singénicas, [44] incluyendo: cáncer de mama , [45] adenocarcinoma de próstata , [46] carcinoma hepatocelular sarcomatoide , [47] síndrome de dificultad respiratoria aguda , [48] histiocitosis de células de Langerhans , [49] y trastornos 46,XY del desarrollo sexual . [50] E6201 es un inhibidor enzimático de MAP3K1 que muestra especificidad cruzada con MAP2K1 . [51]

Socios de interacción

Se ha demostrado que MAP3K1 interactúa con varias proteínas, [44] entre ellas:

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