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MDA5

MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma) es una enzima helicasa de ARNbc del receptor similar a RIG-I que está codificada por el gen IFIH1 en humanos. [5] MDA5 es parte de la familia de receptores similares a RIG-I (RLR), que también incluye a RIG-I y LGP2 , y funciona como un receptor de reconocimiento de patrones capaz de detectar virus . En general, se cree que MDA5 reconoce ARN bicatenario (ARNds) de más de 2000 nts de longitud; sin embargo, se ha demostrado que, si bien MDA5 puede detectar y unirse al ARNds citoplasmático, también se activa mediante un complejo de ARN de alto peso molecular compuesto de ARNss y ARNds. [7] Para muchos virus, las respuestas antivirales mediadas por MDA5 eficaces dependen de LGP2 funcionalmente activo . [8] Las cascadas de señalización en MDA5 se inician a través del dominio CARD. [9] Algunas observaciones realizadas en células cancerosas muestran que MDA5 también interactúa con el ARN celular y es capaz de inducir una respuesta autoinflamatoria. [10]

Función

Como receptor de reconocimiento de patrones.

MDA5 es capaz de detectar ARN ds largos, el ARN genómico de virus de ARN ds, así como intermediarios replicativos de virus de ARN de sentido positivo y negativo . [11] También se ha demostrado que MDA5 interactúa con una serie de modificaciones químicas del ARN . El ARN mensajero eucariótico, por ejemplo, suele estar metilado en la posición 2′-O del primer y segundo nucleótido detrás de la tapa 5′ . [12] Estas estructuras se denominan cap1 y cap2 respectivamente. [13] MDA5 es capaz de detectar la ausencia de 2′-O-metilación, unirse a este tipo de ARN e iniciar una respuesta inmune. [14]

Mecanismo

El MDA5 activado interactúa con las proteínas de señalización antivirales mitocondriales ( MAVS ) a través de sus dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD) en el extremo N-terminal. [15] Luego, el MAVS funciona como un complejo multiproteico para reclutar el inhibidor de la subunidad épsilon de la quinasa kappa-B del factor nuclear (IKKε) junto con la serina/treonina-proteína quinasa 1 (TBK1). [16] Esto provoca la fosforilación y el transporte de los factores reguladores del interferón 3 y 7 (IRF3 e IRF7) al núcleo de la célula. Una vez allí, los factores reguladores inducen la transcripción de los genes del interferón tipo I IFN-β e IFN-α. [17]

Estructura

MDA5 se clasifica como una ARN helicasa de caja DExD/H dependiente de ATP. Comprende 2 dominios CARD ubicados en el extremo N , una región bisagra y el dominio helicasa que se compone de los dominios Hel1 y Hel2 similares a RecA. [18] Otra región bisagra conecta el dominio C-terminal (CTD), que es responsable del reconocimiento y la unión del ARN. [19] Además del surco cargado positivamente que reconoce el ARN, el CTD también contiene un dominio de unión a zinc. [20]

Las proteínas de la caja DEAD, caracterizadas por el motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), son supuestas helicasas de ARN . Están implicados en una serie de procesos celulares que implican la alteración de la estructura secundaria del ARN, como el inicio de la traducción, el empalme nuclear y mitocondrial y el ensamblaje de ribosomas y espliceosomas . Según sus patrones de distribución, se cree que algunos miembros de esta familia participan en la embriogénesis, la espermatogénesis y el crecimiento y división celular. Este gen codifica una proteína de caja DEAD que se regula positivamente en respuesta al tratamiento con interferón beta (IFN-β) y un compuesto activador de la proteína quinasa C, mezereína (MEZ). Se puede lograr una reprogramación irreversible de los melanomas mediante el tratamiento con ambos agentes; el tratamiento con cualquiera de los agentes solos sólo logra una diferenciación reversible. [5]

Significación clínica

Las mutaciones en IFIH1/MDA5 están asociadas al síndrome de Singleton-Merten [21] y al síndrome de Aicardi-Goutières .

Algunos SNP de IFIH1 están asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 . [22]

Los anticuerpos contra MDA5 se asocian a dermatomiositis amiopática con enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000115267 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: interferón IFIH1 inducido con helicasa C dominio 1".
  6. ^ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, et al. (Julio de 2008). "Reconocimiento dependiente de la longitud de ácidos ribonucleicos bicatenarios por el gen I inducible por ácido retinoico y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma". La Revista de Medicina Experimental . 205 (7): 1601–10. doi :10.1084/jem.20080091. PMC 2442638 . PMID  18591409. 
  7. ^ Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O, et al. (octubre de 2009). "La activación de MDA5 requiere estructuras de ARN de orden superior generadas durante la infección por virus". Revista de Virología . 83 (20): 10761–9. doi :10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146 . PMID  19656871. 
  8. ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (Enero de 2010). "LGP2 es un regulador positivo de las respuestas antivirales mediadas por RIG-I y MDA5". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (4): 1512–7. Código Bib : 2010PNAS..107.1512S. doi : 10.1073/pnas.0912986107 . PMC 2824407 . PMID  20080593. 
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Otras lecturas

enlaces externos