RIG-I es una helicasa de ARN de caja DExD/H dependiente de ATP que se activa por ARN inmunoestimulantes de virus, así como por ARN de otros orígenes. RIG-I reconoce ARN bicatenario corto (dsRNA) en el citosol con un extremo tri- o di-fosfato 5' o una tapa 5' 7-metil guanosina (m7G) (cap-0), pero no ARN con una tapa 5' m7G que tenga una modificación ribosa 2'-O-metil (cap-1). [7] [8] Estos a menudo se generan durante una infección viral, pero también pueden derivarse del huésped. [5] [9] [10] [11] [12] Una vez activados por el dsRNA, los dominios de activación y reclutamiento de caspasa del extremo N (CARD) migran y se unen con los CARD unidos a la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) para activar la vía de señalización para IFN1. [5] [9]
Los IFN de tipo I tienen tres funciones principales: limitar la propagación del virus a las células cercanas, promover una respuesta inmune innata, incluidas las respuestas inflamatorias, y ayudar a activar el sistema inmune adaptativo . [13] Otros estudios han demostrado que en diferentes microambientes, como en células cancerosas, RIG-I tiene más funciones además del reconocimiento viral. [10] Los ortólogos de RIG-I se encuentran en mamíferos, gansos, patos, algunos peces y algunos reptiles. [9] RIG-I se encuentra en la mayoría de las células, incluidas varias células del sistema inmune innato, y generalmente está en un estado inactivo. [5] [9] Los ratones knockout que han sido diseñados para tener un gen RIG-I eliminado o que no funciona no son saludables y generalmente mueren embrionariamente. Si sobreviven, los ratones tienen una disfunción grave del desarrollo. [9] El estimulador de genes de interferón STING antagoniza a RIG-I uniéndose a su extremo N, probablemente para evitar la sobreactivación de la señalización de RIG-I y la autoinmunidad asociada . [14]
Estructura
Esta imagen muestra la estructura básica de RIG-I cuando está inactiva y activa. Se muestran los CARD del extremo N, el dominio de helicasa DExD/H y el dominio represor del extremo C (RD). En la estructura activa se incluye el PAMP más común de RIG-I, dsRNA con un trifosfato 5' (5'ppp).
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son una parte del sistema inmunológico innato que se utiliza para reconocer a los invasores. [17] En una infección viral, un virus ingresa a una célula y se apodera de la maquinaria celular para replicarse. Una vez que un virus ha comenzado la replicación, la célula infectada ya no es útil y es potencialmente dañina para su huésped, y el sistema inmunológico del huésped debe ser notificado. RIG-I funciona como un receptor de reconocimiento de patrones y los PRR son las moléculas que inician el proceso de notificación. Los PRR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) específicos. [17] Una vez que se reconoce el PAMP, puede conducir a una cascada de señalización que produce una respuesta inflamatoria o una respuesta de interferón. Los PRR se encuentran en muchos tipos de células diferentes, sin embargo, son más notablemente activos en las células del sistema inmunológico innato . Además, se encuentran en muchas partes diferentes de esas células, como la membrana celular, la membrana endosómica y en el citosol, para proporcionar la mayor protección contra muchos tipos de invasores (es decir, microbios extracelulares e intracelulares). [5]
PAMP RIG-I
RIG-I se encuentra en el citoplasma donde su función es reconocer sus PAMP, que idealmente son dsRNA cortos (<300 pares de bases) con un trifosfato 5' (5' ppp). [5] [9] Sin embargo, se ha observado que aunque no es ideal y la respuesta se debilita, RIG-I puede reconocer 5' difosfato (5'pp). Esta capacidad es importante ya que muchos virus han evolucionado para evadir RIG-I, por lo que tener el ligando dual abre más puertas para el reconocimiento. [5] [9] Un ejemplo de virus que evolucionan para evadir RIG-I es el caso de ciertos retrovirus, como el VIH-1, que codifican una proteasa que dirige RIG-I al lisosoma para su degradación y, por lo tanto, evaden la señalización mediada por RIG-I. [6] El dsRNA puede provenir de virus de ARN monocatenario (ssRNA) o de virus de dsRNA. Los virus ssRNA no suelen reconocerse como ssRNA, sino a través de productos de replicación intermitentes en forma de dsRNA. [5] [9] RIG-I también puede detectar dsRNA 5'-trifosforilado no propio transcrito a partir de dsDNA rico en AT por la ARN polimerasa III dependiente de ADN (Pol III). [18] Sin embargo, es importante señalar que los ligandos de RIG-I aún se están investigando y son controvertidos. También es notable que RIG-I puede trabajar junto con MDA5 contra virus para los que RIG-I por sí solo puede no crear una respuesta lo suficientemente significativa. [5] [9] Además, para muchos virus, las respuestas antivirales mediadas por RIG-I efectivas dependen de LGP2 funcionalmente activo. [18] Las células están sintetizando múltiples tipos de ARN en todo momento, por lo que es importante que RIG-I no se una a esos ARN. El ARN nativo del interior de la célula contiene un marcador de ARN propio N 1 2'O-Metil que impide que RIG-I se una. [9] [10]
Vía del interferón tipo 1
RIG-I es una molécula de señalización y generalmente se encuentra en un estado de reposo condensado hasta que se activa. Una vez que RIG-I se une a su PAMP, moléculas como PACT y la isoforma corta de proteína antiviral de zinc (ZAP), ayudan a mantener RIG-I en un estado activado que luego mantiene los dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) listos para la unión. [5] La molécula migrará al dominio CARD de la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) y se unirá. [5] [9] Las interacciones RIG-I CARD tienen su propio sistema regulador. Aunque RIG-I expresa un CARD en todo momento, debe ser activado por el ligando antes de que permita que ambos CARD interactúen con el CARD de MAVS. [9] Esta interacción iniciará la vía para producir citocinas proinflamatorias e interferón tipo 1 (IFN1; IFNα e IFNβ) , que crean un entorno antiviral. [5] [9] Una vez que los IFN1 abandonan la célula, pueden unirse a los receptores de IFN1 en la superficie celular de la que provienen o en otras células cercanas. [9] Esto aumentará la producción de más IFN1, lo que impulsará un entorno antiviral. [5] [9] El IFN1 también activa la vía JAK-STAT , lo que conduce a la producción de genes estimulados por IFN (ISG). [13]
En células cancerosas
Por lo general, RIG-I reconoce el ARN extraño. Sin embargo, a veces puede reconocer ARN "propios". Se ha demostrado que RIG-I permite que las células de cáncer de mama (BrCa) resistan los tratamientos y crezcan debido a una respuesta de IFN al ARN no codificante. Por el contrario, RIG-I en otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda y el carcinoma hepatocelular , puede actuar como un supresor tumoral. [10] Sin embargo, si los virus que causan cáncer infectan una célula, RIG-I puede provocar la muerte celular. La muerte celular puede ocurrir por apoptosis a través de la vía de la caspasa-3 , o a través de células T dependientes de IFN y células asesinas naturales . [19]
Identificación y denominación
En 2000, investigadores del Instituto de Hematología de Shanghai nombraron a RIG-I e identificaron genes nuevos que responden al ácido retinoico todo trans (ATRA) en células de leucemia. [20] El grupo asignó a RIG-I y a los otros genes el nombre temporal de RIG (gen inducido por ácido retinoico) en el formato RIG-A, RIG-B, etc., sin embargo, no realizaron ninguna caracterización adicional en RIG-I.
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000107201 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000040296 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ abcdefghijklmnopq Kell AM, Gale M (mayo de 2015). "RIG-I en el reconocimiento de virus ARN". Virology . 479–480: 110–121. doi :10.1016/j.virol.2015.02.017. PMC 4424084 . PMID 25749629.
^ ab Solis M, Nakhaei P, Jalalirad M, Lacoste J, Douville R, Arguello M, et al. (febrero de 2011). "La señalización antiviral mediada por RIG-I se inhibe en la infección por VIH-1 mediante un secuestro de RIG-I mediado por proteasa". Revista de Virología . 85 (3): 1224-1236. doi :10.1128/JVI.01635-10. PMC 3020501 . PMID 21084468.
^ Goubau D, Schlee M, Deddouche S, Pruijssers AJ, Zillinger T, Goldeck M, et al. (octubre de 2014). "Inmunidad antiviral a través del reconocimiento mediado por RIG-I de ARN portador de 5'-difosfatos". Nature . 514 (7522): 372–375. Bibcode :2014Natur.514..372G. doi :10.1038/nature13590. PMC 4201573 . PMID 25119032.
^ Devarkar SC, Wang C, Miller MT, Ramanathan A, Jiang F, Khan AG, et al. (enero de 2016). "Base estructural para el reconocimiento de m7G y la discriminación de 2'-O-metilo en ARN con capuchón por el receptor inmunitario innato RIG-I". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (3): 596–601. Bibcode :2016PNAS..113..596D. doi : 10.1073/pnas.1515152113 . PMC 4725518 . PMID 26733676.
^ abcdefghijklmnopqrs Brisse M, Ly H (2019). "Análisis comparativo de la estructura y la función de los receptores similares a RIG-I: RIG-I y MDA5". Frontiers in Immunology . 10 : 1586. doi : 10.3389/fimmu.2019.01586 . PMC 6652118 . PMID 31379819.
^ abcd Xu XX, Wan H, Nie L, Shao T, Xiang LX, Shao JZ (marzo de 2018). "RIG-I: una proteína multifuncional más allá de un receptor de reconocimiento de patrones". Protein & Cell . 9 (3): 246–253. doi :10.1007/s13238-017-0431-5. PMC 5829270 . PMID 28593618.
^ Chiang JJ, Sparrer KM, van Gent M, Lässig C, Huang T, Osterrieder N, et al. (enero de 2018). "El desenmascaramiento viral de las transcripciones de pseudogenes del ARNr 5S celular induce inmunidad mediada por RIG-I". Nature Immunology . 19 (1): 53–62. doi :10.1038/s41590-017-0005-y. PMC 5815369 . PMID 29180807.
^ Zhao Y, Ye X, Dunker W, Song Y, Karijolich J (noviembre de 2018). "La detección de ARN del huésped por receptores similares a RIG-I facilita la respuesta inmunitaria intrínseca a la célula frente a la infección por KSHV". Nature Communications . 9 (1): 4841. Bibcode :2018NatCo...9.4841Z. doi :10.1038/s41467-018-07314-7. PMC 6242832 . PMID 30451863.
^ ab Ivashkiv LB, Donlin LT (enero de 2014). "Regulación de las respuestas del interferón tipo I". Nature Reviews. Inmunología . 14 (1): 36–49. doi :10.1038/nri3581. PMC 4084561 . PMID 24362405.
^ Yu P, Miao Z, Li Y, Bansal R, Peppelenbosch MP, Pan Q (enero de 2021). "cGAS-STING restringe eficazmente la infección por norovirus murino pero antagoniza la acción antiviral del extremo N de RIG-I en macrófagos de ratón". Microbios intestinales . 13 (1): 1959839. doi :10.1080/19490976.2021.1959839. PMC 8344765 . PMID 34347572.
^ "DDX58 DExD/H-box helicase 58 [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 29 de febrero de 2020 .
^ Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ (agosto de 2011). "MAVS forma agregados funcionales similares a priones para activar y propagar la respuesta inmunitaria innata antiviral". Cell . 146 (3): 448–461. doi :10.1016/j.cell.2011.06.041. PMC 3179916 . PMID 21782231.
^ ab Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR (2018). "Receptores de reconocimiento de patrones y la maquinaria molecular de muerte de la célula huésped". Frontiers in Immunology . 9 : 2379. doi : 10.3389/fimmu.2018.02379 . PMC 6232773 . PMID 30459758.
^ ab Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (enero de 2010). "LGP2 es un regulador positivo de las respuestas antivirales mediadas por RIG-I y MDA5". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (4): 1512–1517. Bibcode :2010PNAS..107.1512S. doi : 10.1073/pnas.0912986107 . PMC 2824407 . PMID 20080593.
^ Żeromski J, Kaczmarek M, Boruczkowski M, Kierepa A, Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I (junio de 2019). "Importancia y función de los receptores de reconocimiento de patrones en la malignidad". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 67 (3): 133-141. doi :10.1007/s00005-019-00540-x. PMC 6509067 . PMID 30976817.
^ Liu TX, Zhang JW, Tao J, Zhang RB, Zhang QH, Zhao CJ, et al. (agosto de 2000). "Redes de expresión génica que subyacen a la diferenciación inducida por ácido retinoico de células de leucemia promielocítica aguda". Blood . 96 (4): 1496–1504. doi : 10.1182/blood.V96.4.1496 . PMID 10942397.
Lectura adicional
Bowie AG, Fitzgerald KA (abril de 2007). "RIG-I: tratando de discriminar entre ARN propio y ARN ajeno". Tendencias en inmunología . 28 (4): 147–150. doi :10.1016/j.it.2007.02.002. PMID 17307033.
Imaizumi T, Aratani S, Nakajima T, Carlson M, Matsumiya T, Tanji K, et al. (marzo de 2002). "El gen I inducible por ácido retinoico es inducido en células endoteliales por LPS y regula la expresión de COX-2". Biochemical and Biophysical Research Communications . 292 (1): 274–279. doi :10.1006/bbrc.2002.6650. PMID 11890704.
Cui XF, Imaizumi T, Yoshida H, Borden EC, Satoh K (junio de 2004). "El gen I inducible por ácido retinoico es inducido por interferón gamma y regula la expresión del gen 15 estimulado por interferón gamma en células MCF-7". Bioquímica y biología celular . 82 (3): 401–405. doi :10.1139/o04-041. PMID 15181474.
Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, et al. (Julio de 2004). "La ARN helicasa RIG-I tiene una función esencial en las respuestas antivirales innatas inducidas por ARN bicatenario". Inmunología de la naturaleza . 5 (7): 730–737. doi :10.1038/ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K, et al. (Julio de 2004). "Expresión del gen I inducible por ácido retinoico en células del músculo liso vascular estimuladas con interferón gamma". Ciencias de la vida . 75 (10): 1171-1180. doi :10.1016/j.lfs.2004.01.030. PMID 15219805.
Imaizumi T, Yagihashi N, Hatakeyama M, Yamashita K, Ishikawa A, Taima K, et al. (agosto de 2004). "Regulación positiva del gen I inducible por ácido retinoico en células de carcinoma de vejiga urinaria T24 estimuladas con interferón gamma". The Tohoku Journal of Experimental Medicine . 203 (4): 313–318. doi : 10.1620/tjem.203.313 . PMID 15297736.
Imaizumi T, Hatakeyama M, Yamashita K, Yoshida H, Ishikawa A, Taima K, et al. (2004). "El interferón gamma induce el gen I inducible por ácido retinoico en células endoteliales". Endothelium . 11 (3–4): 169–173. doi :10.1080/10623320490512156. PMID 15370293.
Sakaki H, Imaizumi T, Matsumiya T, Kusumi A, Nakagawa H, Kubota K, et al. (febrero de 2005). "El gen I inducible por ácido retinoico es inducido por interleucina-1 beta en fibroblastos gingivales humanos cultivados". Microbiología oral e inmunología . 20 (1): 47–50. doi :10.1111/j.1399-302X.2005.00181.x. PMID 15612946.
Sumpter R, Loo YM, Foy E, Li K, Yoneyama M, Fujita T, et al. (marzo de 2005). "Regulación de la defensa antiviral intracelular y la permisividad a la replicación del ARN del virus de la hepatitis C a través de una helicasa de ARN celular, RIG-I". Journal of Virology . 79 (5): 2689–2699. doi :10.1128/JVI.79.5.2689-2699.2005. PMC 548482 . PMID 15708988.
Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM (abril de 2005). "Vías de señalización activadas por virus y poli(IC) distintas que conducen a la producción de interferón beta en hepatocitos". The Journal of Biological Chemistry . 280 (17): 16739–16747. doi : 10.1074/jbc.M414139200 . PMID 15737993.
Breiman A, Grandvaux N, Lin R, Ottone C, Akira S, Yoneyama M, et al. (abril de 2005). "Inhibición de la señalización dependiente de RIG-I a la vía del interferón durante la expresión del virus de la hepatitis C y restauración de la señalización por IKKepsilon". Journal of Virology . 79 (7): 3969–3978. doi :10.1128/JVI.79.7.3969-3978.2005. PMC 1061556 . PMID 15767399.
Zhao C, Denison C, Huibregtse JM, Gygi S, Krug RM (julio de 2005). "La conjugación de ISG15 humana se dirige a proteínas inducidas por IFN y expresadas constitutivamente que funcionan en diversas vías celulares". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (29): 10200–10205. Bibcode :2005PNAS..10210200Z. doi : 10.1073/pnas.0504754102 . PMC 1177427 . PMID 16009940.
Yoneyama M, Kikuchi M, Matsumoto K, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K, et al. (septiembre de 2005). "Funciones compartidas y únicas de las helicasas DExD/H-box RIG-I, MDA5 y LGP2 en la inmunidad innata antiviral". Journal of Immunology . 175 (5): 2851–2858. doi : 10.4049/jimmunol.175.5.2851 . PMID 16116171.
Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ (septiembre de 2005). "Identificación y caracterización de MAVS, una proteína de señalización antiviral mitocondrial que activa NF-kappaB e IRF 3". Cell . 122 (5): 669–682. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.012 . PMID 16125763. S2CID 11104354.
Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, et al. (octubre de 2005). "IPS-1, un adaptador que desencadena la inducción de interferón tipo I mediada por RIG-I y Mda5". Nature Immunology . 6 (10): 981–988. doi :10.1038/ni1243. PMID 16127453. S2CID 31479259.
Xu LG, Wang YY, Han KJ, Li LY, Zhai Z, Shu HB (septiembre de 2005). "VISA es una proteína adaptadora necesaria para la señalización de IFN-beta desencadenada por virus". Molecular Cell . 19 (6): 727–740. doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.014 . PMID 16153868.
Meylan E, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, Tschopp J (octubre de 2005). "Cardif es una proteína adaptadora en la vía antiviral RIG-I y es el objetivo del virus de la hepatitis C" (PDF) . Nature . 437 (7062): 1167–1172. Bibcode :2005Natur.437.1167M. doi :10.1038/nature04193. PMID 16177806. S2CID 4391603.
Nota: RARRES3 (ID de gen: 5920) y DDX58 (ID de gen: 23586) comparten el alias RIG1/RIG-1. RIG1 es un nombre alternativo ampliamente utilizado para la helicasa 58 de DExD/H-box (DDX58), que puede confundirse con el gen del respondedor del receptor de ácido retinoico 3 (RARRES3), ya que comparten el mismo alias. [22 de enero de 2019]
