Moses Judah Folkman (24 de febrero de 1933 - 14 de enero de 2008) [1] fue un biólogo y cirujano pediátrico estadounidense mejor conocido por su investigación sobre la angiogénesis tumoral , el proceso mediante el cual un tumor atrae vasos sanguíneos para nutrirse y sostener su existencia. Fundó el campo de investigación de la angiogénesis, que ha llevado al descubrimiento de numerosas terapias basadas en la inhibición o estimulación de la neovascularización. [2]
Nacido en 1933 en Cleveland, Ohio, Judah Folkman acompañaba a su padre, un rabino , en las visitas a los pacientes del hospital. A los siete años, supo que quería ser médico en lugar de seguir los pasos de su padre, para poder ofrecer curas además de consuelo. Su padre respondió: "En ese caso, puedes ser un médico como un rabino", palabras que su hijo tomó en serio. [3]
Folkman se graduó de la Universidad Estatal de Ohio en 1953 y luego de la Facultad de Medicina de Harvard en 1957. [4] Mientras estudiaba en la Facultad de Medicina de Harvard, se formó con Robert Edward Gross [5] y también trabajó en un prototipo de marcapasos , trabajo que nunca publicó. . [6]
En 1960, su residencia fue interrumpida cuando fue reclutado en la Marina de los Estados Unidos e investigó para la Marina hasta 1962 en el Centro Médico Naval Nacional en Bethesda, Maryland . Durante ese tiempo estudió el uso de silastic para la liberación sostenida de fármacos lipofílicos ; la publicación de ese trabajo en 1964 ayudó a inspirar el desarrollo tecnológico del anticonceptivo implantable Norplant en el Population Council . [7] : 117 [8]
La investigación de la marina se centró en desarrollar sangre artificial; En el curso de las pruebas de productos potenciales para ver si podían mantener vivas las glándulas del timo extraídas de conejos, notó que los tumores en la glándula no podían crecer como lo hacían si las glándulas estaban perfundidas con sangre. Su curiosidad por saber por qué lo llevó a trabajar sobre la angiogénesis. [3]
Después de dos años de trabajo para la marina, Folkman completó su residencia en el Hospital General de Massachusetts. Trabajó como cirujano asistente en el Boston City Hospital y luego se capacitó en cirugía pediátrica en el Children's Hospital of Philadelphia con C. Everett Koop . [5]
En 1967 fue nombrado cirujano jefe del Children's Hospital Boston a la edad de 34 años. Folkman fue nombrado profesor Julia Dyckman Andrus de cirugía pediátrica en la Facultad de Medicina de Harvard en 1968, donde también fue profesor de biología celular. Fue el profesor titular más joven de la historia de la Facultad de Medicina de Harvard. [3] Además de dirigir los Laboratorios de Investigación Quirúrgica del Hospital Infantil de Boston, que crecieron hasta convertirse en el Programa de Biología Vascular, durante casi cuatro décadas, fue el Director Científico del Centro de Anomalías Vasculares del hospital. [3]
En 1971, informó en el New England Journal of Medicine que los tumores sólidos dependen de la angiogénesis . [5] [9] Planteó la hipótesis de que había un "factor" desconocido que los tumores secretaban para ayudarles a aumentar su suministro de sangre, y que si ese factor pudiera bloquearse, los tumores se marchitarían y morirían. Aunque inicialmente su hipótesis fue ignorada y tratada con escepticismo por la mayoría de los expertos en el campo, Folkman persistió en su investigación. [4] Él y sus colaboradores, entre los que se encontraba Bert L. Vallee , pronto identificaron el factor de crecimiento de fibroblastos ya conocido como un factor angiogénico, pero el trabajo del equipo demostró que había factores adicionales desconocidos. [2] Para ayudar a acelerar el trabajo, Folkman comenzó a colaborar con la industria. [5] En 1974, la Universidad de Harvard y Monsanto firmaron una subvención de investigación de diez años financiada por la industria para apoyar su investigación sobre el cáncer, que en ese momento era el acuerdo de este tipo más grande jamás realizado; Las invenciones médicas que surgieron de esa investigación fueron las primeras para las cuales Harvard permitió a su facultad presentar una solicitud de patente . [4] [5] Robert Langer trabajó como postdoctorado en el laboratorio de Folkman durante este tiempo, concentrándose en el uso de silastic y otros materiales para administrar medicamentos. [5]
A mediados y finales de la década de 1980, otros laboratorios que se habían inspirado en su trabajo identificaron otros dos factores angiogénicos: la angiogenina y el VEGF . [5] Con los factores identificados, podría comenzar el descubrimiento de fármacos . Cuando terminó el acuerdo con Monsanto (que no produjo productos para Monsanto), Folkman comenzó a recibir financiación para investigación de Takeda y luego de una nueva empresa, Entremed, que destinó la mitad de su financiación de capital de riesgo a la investigación en el laboratorio de Folkman. [5]
Donald E. Ingber pronto descubrió que un hongo, Aspergillus fumigatus , secretaba una sustancia química, la fumagilina , que inhibía la angiogénesis. Takeda realizó química medicinal para optimizarlo, lo que llevó al desarrollo de TNP-470. [5] El equipo de Folkman lo probó posteriormente en adultos con hemangiomas ; También utilizaron interferón alfa , un fármaco ya aprobado que ya habían demostrado que era un inhibidor de la angiogénesis, para tratar a bebés con hemangiomas en algunos de los primeros ensayos clínicos de inhibidores de la angiogénesis que se publicaron en 1992. [10] En estos ensayos también estudió los niveles de factor de crecimiento de fibroblastos en la orina de los sujetos del ensayo y publicó ese trabajo en 1994; éstas fueron algunas de las primeras exploraciones del uso de biomarcadores en ensayos clínicos como criterios de valoración sustitutos . [5] [11]
En 1991, Michael O"Reilly, trabajando en el laboratorio de Folkman con financiación de Entremed, descubrió el primer inhibidor de la angiogénesis endógeno, la angiostatina , y luego otro, la endostatina . Entremed comenzó a desarrollarlos y pronto inició una colaboración con Bristol-Myers , que despertó el interés nacional y estimuló mayor inversión en inhibidores de la angiogénesis por parte de otras empresas farmacéuticas [5] [12] .
En 1993 sorprendió al mundo científico al plantear la hipótesis de que la angiogénesis es tan importante en los cánceres de la sangre como en los tumores sólidos, [13] y al año siguiente publicó un trabajo que demostraba que un biomarcador de angiogénesis era mayor en todas las personas con cáncer, pero especialmente en alto en personas con cánceres de la sangre, y también surgieron otras pruebas del papel de la angiogénesis en los cánceres de la sangre. [13] Mientras tanto, un miembro de su laboratorio, Robert D'Amato, estaba buscando inhibidores de la angiogénesis y descubrió que la talidomida inhibía la angiogénesis en 1994. [14] [15] Por esa época, la esposa de un hombre que se estaba muriendo de mieloma múltiple y cuyos tratamientos estándar habían fracasado, llamó a Folkman para preguntarle sobre sus ideas contra la angiogénesis. [10] Folkman convenció al médico del paciente para que probara la talidomida, y ese médico terminó realizando un ensayo clínico de talidomida para personas con mieloma múltiple en el que aproximadamente un tercio de los sujetos respondieron al tratamiento. [10] Los resultados de ese ensayo se publicaron en el New England Journal of Medicine en 1999. [10] [16]
En 2004, la FDA aprobó el primer inhibidor de la angiogénesis, bevacizumab (Avastin), como tratamiento para el cáncer de colon. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que fue descubierto y desarrollado por Napoleone Ferrara , científico de Genentech . [17] [18] Un fármaco similar, Lucentis , fue aprobado posteriormente para tratar la degeneración macular. [3] Después de que Celgene y otros realizaran más trabajos, en 2006 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. concedió la aprobación acelerada a la talidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados . [10] [19]
Folkman fue miembro de la Academia Nacional de Ciencias , el Instituto de Medicina , la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias y la Sociedad Filosófica Estadounidense , entre otros. Fue autor de unos 400 artículos y más de 100 capítulos de libros y monografías y recibió decenas de premios y distinciones en los Estados Unidos por su investigación, así como numerosos premios internacionales, incluido el Premio George Ledlie de Harvard, el Premio Internacional de la Fundación Gairdner de Canadá, el Premio Internacional de la Fundación Gairdner de Israel, Premio Wolf , Premio Ernst Schering de Alemania , Medalla Dale de la Sociedad de Endocrinología del Reino Unido en 2000, [20] Premio Príncipe de Asturias , Premio Placa de Oro de la Academia Americana de Logros [21] y Premio de Investigación sobre el Cáncer Dr. Josef Steiner de Suiza. [22] En 2005 recibió el Gran Premio Científico de la Fundación Lefoulon-Delalande . [23]
Fue galardonado con el Premio Massry de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en 1997. El 29 de mayo de 1998, Folkman recibió un doctorado honoris causa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Uppsala , Suecia [24].
Folkman murió de un ataque cardíaco en Denver el 14 de enero de 2008, a la edad de 74 años, cuando se dirigía a pronunciar el discurso de apertura de 2008 en el Simposio Keystone (Mecanismos moleculares de la angiogénesis en el desarrollo y las enfermedades) en Vancouver, Columbia Británica . [25]
Le sobrevivieron su esposa, Paula, a quien conoció y se casó mientras hacía su residencia en cirugía, [5] dos hijas y una nieta. [25]
