La endostatina es un inhibidor endógeno de la angiogénesis. Se encontró por primera vez secretado en el medio de células de ratón no metastásicas de una línea celular de hemangioendotelioma en 1997 y posteriormente se encontró en humanos, por ejemplo en plaquetas . [2] [3] [4] Se produce mediante la escisión proteolítica del colágeno XVIII, un miembro de la familia de las multiplexinas que se caracteriza por interrupciones en la triple hélice que crean múltiples dominios, mediante proteasas como las catepsinas. [5] El colágeno es un componente de las membranas basales epiteliales y endoteliales. La endostatina, como fragmento del colágeno 18, demuestra un papel de la MEC en la supresión de la neoangiogénesis . [3] Los factores proangiogénicos y antiangiogénicos también pueden crearse mediante proteólisis durante las cascadas de coagulación. [6] [7] [8] Los inhibidores endógenos de la angiogénesis están presentes tanto en el tejido normal como en el tejido canceroso. [9] En general, la endostatina regula negativamente muchas cascadas de señalización como la señalización de efrina, TNF-α y NFκB, así como las cascadas de coagulación y adhesión. [10] Otros factores antiangiogénicos derivados del colágeno incluyen arresten, canstatina, tumstatina, fragmento antiangiogénico de colágeno α 6 tipo IV y restina. [11]
Estructura
La endostatina monomérica humana es una proteína globular que contiene dos enlaces disulfuro: Cys162-302 y Cys264-294. [12] Se pliega firmemente, tiene un dominio de unión a zinc en el extremo N de la proteína y tiene una alta afinidad por la heparina a través de un parche básico de 11 arginina. [13] [14] [15] La endostatina también se une a todos los proteoglicanos de heparán sulfato con baja afinidad. [16] [17] La endostatina oligomérica (trímero o dímero) se une principalmente a la laminina de la lámina basal. [18]
Actividad biológica
Los estudios in vitro han demostrado que la endostatina bloquea la proliferación y organización de las células endoteliales en nuevos vasos sanguíneos. [19] En estudios con animales, la endostatina inhibió la angiogénesis y el crecimiento tanto de tumores primarios como de metástasis secundarias. [3]
Mecanismo
La endostatina suprime la angiogénesis a través de muchas vías que afectan tanto la viabilidad como el movimiento celular. La endostatina reprime el control del ciclo celular y los genes antiapoptosis en las células endoteliales en proliferación, lo que provoca la muerte celular. [20] La endostatina bloquea la expresión del gen proangiogénico controlado por la quinasa c-Jun N terminal (JNK) al interferir con la activación de JNK por TNFα. [21] Reduce el crecimiento de nuevas células al inhibir la ciclina D1. Como resultado, las células se detienen durante la fase G1 y entran en apoptosis. [22] [23] La alteración de la transducción de señales de FGF mediante endostatina inhibe la migración de células endoteliales mediante la interrupción de las adherencias entre células y matrices, las adherencias entre células y la reorganización del citoesqueleto. [24] Al unirse a la integrina α5β1 en las células endoteliales, inhibe las vías de señalización de las quinasas Ras y Raf y disminuye la actividad de ERK-1 y p38. [25] La unión de endostatina y la agrupación de integrinas causan colocalización con caveolina-1 y activa tirosina quinasas no receptoras de la familia Src involucradas en la regulación de la proliferación, diferenciación y movilidad celular. [26] [27] [28] [29] Otras interacciones con receptores incluyen el receptor VEGF-R2/KDR/Flk-1 en las células endoteliales de la vena umbilical humana. [30]
La endostatina puede prevenir la actividad de ciertas metaloproteinasas . [31] Varios estudios se han centrado en los efectos posteriores de la recepción de endostatina. Estos estudios han estimado que la endostatina puede afectar significativamente al 12% de los genes utilizados por las células endoteliales humanas. Aunque la señalización de la endostatina puede afectar a este gran número de genes, los efectos posteriores parecen sorprendentemente limitados. La recepción de endostatina parece afectar sólo a la angiogénesis que proviene de fuentes patógenas, como los tumores. Los procesos asociados con la angiogénesis, como la cicatrización de heridas y la reproducción, aparentemente no se ven afectados por la endostatina. El resultado es posible porque la angiogénesis derivada de patógenos generalmente implica señalización a través de integrinas, que se ven directamente afectadas por la endostatina. [1]
Cáncer
Aunque este proceso por el cual actúa la endostatina no se comprende completamente, involucra metaloproteasas y endopeptidasas que digieren componentes de la matriz extracelular . De esta manera se producen varios factores angiogénicos endógenos similares a partir de componentes de la matriz. Por ejemplo, la degradación del perlecano puede producir endorrepelina, que funciona como factor antiangiogénico. En conjunto, se cree que estos productos equilibran la regulación entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos fuera de las capas epitelial y endotelial. [32]
Entre los inhibidores de la antiangiogénesis, la endostatina tiene una amplia gama de objetivos anticancerígenos, lo que aumenta su importancia ya que los inhibidores sintéticos suelen tener objetivos únicos y luchan contra la toxicidad. [33] La endostatina tiene varias características que pueden ser ventajosas para la terapia del cáncer. En primer lugar, la endostatina endógena ha sido descrita como "el fármaco anticancerígeno menos tóxico en ratones". Además, en humanos no se produce resistencia ni toxicidad a la endostatina. [ cita necesaria ] Además, se estima que la endostatina afecta el 12% del genoma humano. Esto revela un amplio espectro de actividad centrado en prevenir la angiogénesis. Esto es muy diferente de las terapias de una sola molécula y puede cambiar la forma en que se diseñan las terapias contra el cáncer: los medicamentos pueden diseñarse para atacar una amplia gama de genes en lugar de una proteína en particular. Sin embargo, la endostatina no afecta a todos los tumores. Por ejemplo, los cánceres que pueden tener una actividad proangiogénica extrema a través del VEGF pueden superar los efectos antiangiogénicos de la endostatina. [1]
Posible tratamiento contra el cáncer
Actualmente se está estudiando la endostatina como parte de la investigación del cáncer . Resultados anteriores indicaron que la endostatina puede ser beneficiosa en combinación con otros medicamentos, pero la endostatina sola no produjo mejoras significativas en la progresión del tumor o la enfermedad.
Fase I
En un ensayo clínico de fase I de endostatina, de los 19 pacientes tratados, 12 fueron excluidos del ensayo por sus médicos debido a la progresión continua de su enfermedad. [34] Dos pacientes continuaron siendo tratados y los pacientes restantes se retiraron por su cuenta. El ensayo, diseñado principalmente para demostrar la seguridad, demostró de hecho que el fármaco era seguro y bien tolerado (en las dosis utilizadas).
Fase II
En un ensayo clínico de fase II de endostatina, se trataron 42 pacientes con tumores endocrinos pancreáticos o tumores carcinoides . [35] De los 40 pacientes que pudieron ser evaluados para determinar una respuesta radiológica, ninguno experimentó una respuesta parcial a la terapia, según lo definen los criterios de la Organización Mundial de la Salud .
La conclusión del ensayo fue que "el tratamiento con endostatina no produjo una regresión tumoral significativa en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados".
Fase III
Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III en 493 pacientes con NSCLC en estadio IIIB y IV confirmado por histología o citología con una esperanza de vida >3 meses. Los pacientes fueron tratados con Endostar (rh-endostatina, YH-16), un producto de endostatina recombinante, en combinación con vinorelbina y cisplatino (un régimen quimioterapéutico estándar ). La adición de Endostar al régimen quimioterapéutico estándar en estos pacientes con NSCLC avanzado resultó en una mejora significativa y clínicamente significativa en la tasa de respuesta, el tiempo medio hasta la progresión y la tasa de beneficio clínico en comparación con el régimen quimioterapéutico solo. [36]
Significación clínica
La endostatina también puede ser útil como terapéutico para enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide , así como la enfermedad de Crohn , la retinopatía diabética , la psoriasis y la endometriosis, al reducir la infiltración de células inflamatorias a través de la angiogénesis invasora. [37] Los pacientes con síndrome de Down parecen estar protegidos de la retinopatía diabética debido a una copia adicional del cromosoma 21 y a una expresión elevada de endostatina. [38]
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