Es conocido por sus papeles como actor secundario, habiendo aparecido en más de cien producciones de cine y televisión.
Walsh, de ascendencia irlandesa,[2][3] nació en Ogdensburg, Nueva York, hijo de Agnes Kathrine (Sullivan) y Harry Maurice Walsh, Sr., un agente de aduanas.
[4] Creció en un área rural de Vermont.
Otro de los papeles más notables es el de detective privado en Blood Simple (1984), primera película de los hermanos Coen, actuación que le valió el premio Independent Spirit Award como Mejor actor en 1986.
Según la regla Stanton-Walsh del crítico Roger Ebert, «ninguna película con Harry Dean Stanton o M. Emmet Walsh como actores de reparto puede ser totalmente mala».