Un trastorno genético es un problema de salud causado por una o más anomalías en el genoma . Puede ser causada por una mutación en un solo gen (monogénico) o en múltiples genes (poligénico) o por una anomalía cromosómica . Aunque los trastornos poligénicos son los más comunes, el término se utiliza sobre todo cuando se habla de trastornos con una única causa genética, ya sea en un gen o en un cromosoma . [1] [2] La mutación responsable puede ocurrir espontáneamente antes del desarrollo embrionario (una mutación de novo ), o puede heredarse de dos padres que son portadores de un gen defectuoso ( herencia autosómica recesiva ) o de un padre con el trastorno ( herencia autosómica dominante ). Cuando el trastorno genético se hereda de uno o ambos padres, también se clasifica como enfermedad hereditaria . Algunos trastornos son causados por una mutación en el cromosoma X y tienen herencia ligada al cromosoma X. Muy pocos trastornos se heredan en el cromosoma Y o en el ADN mitocondrial (debido a su tamaño). [3]
Hay más de 6.000 trastornos genéticos conocidos [4] y constantemente se describen nuevos trastornos genéticos en la literatura médica. [5] Más de 600 trastornos genéticos son tratables. [6] Alrededor de 1 de cada 50 personas se ve afectada por un trastorno monogénico conocido, mientras que alrededor de 1 de cada 263 se ve afectado por un trastorno cromosómico . [7] Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como consecuencia de mutaciones genéticas congénitas. [7] Debido al número significativamente grande de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas se ve afectada por un trastorno genético clasificado como " raro " (generalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos. [5] [8]
Los trastornos genéticos están presentes antes del nacimiento y algunos trastornos genéticos producen defectos de nacimiento , pero los defectos de nacimiento también pueden ser de desarrollo en lugar de hereditarios . Lo contrario de una enfermedad hereditaria es una enfermedad adquirida . La mayoría de los cánceres , aunque implican mutaciones genéticas en una pequeña proporción de células del cuerpo, son enfermedades adquiridas. Algunos síndromes de cáncer , sin embargo, como las mutaciones BRCA , son trastornos genéticos hereditarios. [9]
Un trastorno monogénico (o trastorno monogénico ) es el resultado de un único gen mutado . Los trastornos de un solo gen pueden transmitirse a las generaciones siguientes de varias maneras. Sin embargo, la impronta genómica y la disomía uniparental pueden afectar los patrones de herencia. Las divisiones entre tipos recesivos y dominantes no son "rípidas y estrictas", aunque sí lo son las divisiones entre tipos autosómicos y ligados al cromosoma X (ya que estos últimos tipos se distinguen únicamente en función de la ubicación cromosómica del gen). Por ejemplo, la forma común de enanismo , la acondroplasia , generalmente se considera un trastorno dominante, pero los niños con dos genes para la acondroplasia tienen un trastorno esquelético grave y generalmente letal, del cual los acondroplásicos podrían considerarse portadores. La anemia falciforme también se considera una enfermedad recesiva, pero los portadores heterocigotos tienen una mayor resistencia a la malaria en la primera infancia, lo que podría describirse como una enfermedad dominante relacionada. [18] Cuando una pareja en la que uno o ambos están afectados o son portadores de un trastorno monogénico desean tener un hijo, pueden hacerlo mediante fecundación in vitro , que permite realizar un diagnóstico genético preimplantacional para comprobar si el embrión tiene la trastorno genético. [19]
La mayoría de los trastornos metabólicos congénitos conocidos como errores congénitos del metabolismo son el resultado de defectos de un solo gen. Muchos de estos defectos de un solo gen pueden disminuir la aptitud de las personas afectadas y, por lo tanto, están presentes en la población en frecuencias más bajas en comparación con lo que se esperaría basándose en cálculos probabilísticos simples. [20]
Sólo será necesaria una copia mutada del gen para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico dominante. Cada persona afectada suele tener un padre afectado. [21] : 57 La probabilidad de que un niño herede el gen mutado es del 50%. Las condiciones autosómicas dominantes a veces tienen penetrancia reducida , lo que significa que aunque solo se necesita una copia mutada, no todos los individuos que heredan esa mutación desarrollan la enfermedad. Ejemplos de este tipo de trastorno son la enfermedad de Huntington , [21] : 58 neurofibromatosis tipo 1 , neurofibromatosis tipo 2 , síndrome de Marfan , cáncer colorrectal hereditario sin poliposis , exostosis múltiple hereditaria (un trastorno autosómico dominante altamente penetrante), esclerosis tuberosa , enfermedad de Von Willebrand , y porfiria aguda intermitente . Los defectos de nacimiento también se denominan anomalías congénitas. [ cita necesaria ]
Se deben mutar dos copias del gen para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico recesivo. Una persona afectada generalmente tiene padres no afectados, cada uno de los cuales porta una única copia del gen mutado y se los conoce como portadores genéticos . Ninguno de los padres con un gen defectuoso normalmente presenta síntomas. [22] Dos personas no afectadas, cada una de las cuales porta una copia del gen mutado, tienen un riesgo del 25% en cada embarazo de tener un hijo afectado por el trastorno. Ejemplos de este tipo de trastorno son el albinismo , la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media , la fibrosis quística , la anemia de células falciformes , la enfermedad de Tay-Sachs , la enfermedad de Niemann-Pick , la atrofia muscular espinal y el síndrome de Roberts . Ciertos otros fenotipos, como cerumen húmedo versus seco , también se determinan de forma autosómica recesiva. [23] [24] Algunos trastornos autosómicos recesivos son comunes porque, en el pasado, portar uno de los genes defectuosos conducía a una ligera protección contra una enfermedad infecciosa o toxina como la tuberculosis o la malaria . [25] Dichos trastornos incluyen fibrosis quística, [26] anemia de células falciformes, [27] fenilcetonuria [28] y talasemia . [29]
Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X son causados por mutaciones en genes del cromosoma X. Sólo unos pocos trastornos tienen este patrón de herencia, siendo un excelente ejemplo el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Tanto hombres como mujeres se ven afectados por estos trastornos, y los hombres suelen verse afectados más gravemente que las mujeres. Algunas afecciones dominantes ligadas al cromosoma X, como el síndrome de Rett , la incontinentia pigmenti tipo 2 y el síndrome de Aicardi , suelen ser mortales en los hombres, ya sea en el útero o poco después del nacimiento y, por lo tanto, se observan predominantemente en las mujeres. Las excepciones a este hallazgo son los casos extremadamente raros en los que los niños con síndrome de Klinefelter (44+xxy) también heredan una condición dominante ligada al cromosoma X y presentan síntomas más similares a los de una mujer en términos de gravedad de la enfermedad. La probabilidad de transmitir un trastorno dominante ligado al cromosoma X difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno dominante ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero todas sus hijas heredarán la enfermedad. Una mujer con un trastorno dominante ligado al cromosoma X tiene un 50% de posibilidades de tener un feto afectado en cada embarazo, aunque en casos como la incontinentia pigmenti, generalmente sólo las crías femeninas son viables.
Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X también son causadas por mutaciones en genes del cromosoma X. Los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres, porque solo tienen el cromosoma X necesario para que se presente la afección. La probabilidad de transmitir el trastorno difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno recesivo ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero sus hijas serán portadoras de una copia del gen mutado. Una mujer portadora de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X (X R X r ) tiene un 50 % de posibilidades de tener hijos varones afectados y un 50 % de posibilidades de tener hijas portadoras de una copia del gen mutado. Las afecciones recesivas ligadas al cromosoma X incluyen enfermedades graves como la hemofilia A , la distrofia muscular de Duchenne y el síndrome de Lesch-Nyhan , así como afecciones comunes y menos graves, como la calvicie de patrón masculino y el daltonismo rojo-verde . Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X a veces pueden manifestarse en mujeres debido a una inactivación sesgada de X o monosomía X ( síndrome de Turner ). [ cita necesaria ]
Los trastornos ligados al Y son causados por mutaciones en el cromosoma Y. Estas enfermedades sólo pueden transmitirse del sexo heterogamético (p. ej., hombres) a descendientes del mismo sexo. Más simplemente, esto significa que los trastornos ligados al Y en humanos sólo pueden transmitirse de los hombres a sus hijos; las hembras nunca pueden verse afectadas porque no poseen alosomas Y. [ cita necesaria ]
Los trastornos ligados al Y son extremadamente raros, pero los ejemplos más conocidos suelen causar infertilidad. La reproducción en tales condiciones sólo es posible evitando la infertilidad mediante intervención médica.
Este tipo de herencia, también conocida como herencia materna, es la más rara y se aplica a los 13 genes codificados por el ADN mitocondrial . Debido a que solo los óvulos aportan mitocondrias al embrión en desarrollo, solo las madres (que están afectadas) pueden transmitir las condiciones del ADN mitocondrial a sus hijos. Un ejemplo de este tipo de trastorno es la neuropatía óptica hereditaria de Leber . [ cita necesaria ]
Es importante enfatizar que la gran mayoría de las enfermedades mitocondriales (particularmente cuando los síntomas se desarrollan en las primeras etapas de la vida) en realidad son causadas por un defecto genético nuclear , ya que las mitocondrias se desarrollan principalmente a partir de ADN no mitocondrial. Estas enfermedades suelen seguir una herencia autosómica recesiva. [30]
Los trastornos genéticos también pueden ser complejos, multifactoriales o poligénicos, lo que significa que probablemente estén asociados con los efectos de múltiples genes en combinación con estilos de vida y factores ambientales. Los trastornos multifactoriales incluyen enfermedades cardíacas y diabetes . Aunque los trastornos complejos a menudo se agrupan en familias, no tienen un patrón de herencia claro. Esto dificulta determinar el riesgo de una persona de heredar o transmitir estos trastornos. Los trastornos complejos también son difíciles de estudiar y tratar porque aún no se han identificado los factores específicos que causan la mayoría de estos trastornos. Los estudios que tienen como objetivo identificar la causa de trastornos complejos pueden utilizar varios enfoques metodológicos para determinar las asociaciones genotipo - fenotipo . Un método, el enfoque del genotipo primero , comienza identificando variantes genéticas dentro de los pacientes y luego determinando las manifestaciones clínicas asociadas. Esto se opone al enfoque más tradicional de fenotipo primero y puede identificar factores causales que previamente han sido oscurecidos por la heterogeneidad clínica , la penetrancia y la expresividad. [ cita necesaria ]
En un pedigrí, las enfermedades poligénicas tienden a ser "hereditarias", pero la herencia no se ajusta a patrones simples como ocurre con las enfermedades mendelianas . Esto no significa que los genes no puedan eventualmente localizarse y estudiarse. También hay un fuerte componente ambiental en muchos de ellos (p. ej., presión arterial ). Otros factores incluyen:
Un trastorno cromosómico es una porción faltante, extra o irregular del ADN cromosómico. [31] Puede deberse a un número atípico de cromosomas o a una anomalía estructural en uno o más cromosomas. Un ejemplo de estos trastornos es la trisomía 21 (la forma más común de síndrome de Down ), en la que hay una copia extra del cromosoma 21 en todas las células. [32]
Debido a la amplia gama de trastornos genéticos que se conocen, el diagnóstico es muy variado y depende del trastorno. La mayoría de los trastornos genéticos se diagnostican antes del nacimiento , al nacer o durante la primera infancia; sin embargo, algunos, como la enfermedad de Huntington , pueden escapar a la detección hasta que el paciente comienza a presentar síntomas hasta bien entrada la edad adulta. [33]
Los aspectos básicos de un trastorno genético se basan en la herencia del material genético. Con antecedentes familiares profundos , es posible anticipar posibles trastornos en los niños, lo que dirige a los profesionales médicos a pruebas específicas según el trastorno y permite a los padres la oportunidad de prepararse para posibles cambios en el estilo de vida, anticipar la posibilidad de muerte fetal o contemplar la interrupción del embarazo . [34] El diagnóstico prenatal puede detectar la presencia de anomalías características en el desarrollo fetal mediante ecografía , o detectar la presencia de sustancias características mediante procedimientos invasivos que implican la inserción de sondas o agujas en el útero, como en la amniocentesis . [35]
No todos los trastornos genéticos provocan directamente la muerte; sin embargo, no se conocen curas para los trastornos genéticos. Muchos trastornos genéticos afectan etapas del desarrollo, como el síndrome de Down , mientras que otros resultan en síntomas puramente físicos como la distrofia muscular . Otros trastornos, como la enfermedad de Huntington , no muestran signos hasta la edad adulta. Durante el tiempo activo de un trastorno genético, los pacientes dependen principalmente de mantener o ralentizar la degradación de la calidad de vida y mantener la autonomía del paciente . Esto incluye fisioterapia y manejo del dolor .
El tratamiento de los trastornos genéticos es una batalla en curso, con más de 1.800 ensayos clínicos de terapia génica que se han completado, están en curso o han sido aprobados en todo el mundo. [36] A pesar de esto, la mayoría de las opciones de tratamiento giran en torno al tratamiento de los síntomas de los trastornos en un intento de mejorar la calidad de vida del paciente .
La terapia génica se refiere a una forma de tratamiento en la que se introduce un gen sano a un paciente. Esto debería aliviar el defecto causado por un gen defectuoso o ralentizar la progresión de la enfermedad. Un obstáculo importante ha sido la entrega de genes a la célula, tejido y órgano apropiado afectado por el trastorno. Los investigadores han investigado cómo pueden introducir un gen en los potencialmente billones de células que portan la copia defectuosa. Encontrar una respuesta a esto ha sido un obstáculo entre comprender el trastorno genético y corregirlo. [37]
Aproximadamente 1 de cada 50 personas se ve afectada por un trastorno monogénico conocido, mientras que aproximadamente 1 de cada 263 se ve afectado por un trastorno cromosómico . [7] Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como consecuencia de mutaciones genéticas congénitas. [7] Debido al número significativamente grande de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas se ve afectada por un trastorno genético clasificado como " raro " (generalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos. [5] [8] Hay más de 6.000 trastornos genéticos conocidos, [4] y constantemente se describen nuevos trastornos genéticos en la literatura médica. [5]
La condición genética más antigua conocida en un homínido fue la especie fósil Paranthropus robustus , y más de un tercio de los individuos presentaban amelogénesis imperfecta . [38]
(calculado a partir de "1 de cada 17" trastornos raros y "80%" de los trastornos raros son genéticos)