El neuropéptido Y ( NPY ) es un neuropéptido de 36 aminoácidos que participa en diversos procesos fisiológicos y homeostáticos tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se secreta junto con otros neurotransmisores como el GABA y el glutamato . [5] [6] [7] [8]
En el sistema autónomo es producido principalmente por neuronas del sistema nervioso simpático y actúa como un fuerte vasoconstrictor y también provoca el crecimiento de tejido adiposo. [9] En el cerebro, se produce en varios lugares, incluido el hipotálamo , y se cree que tiene varias funciones, entre ellas: aumentar la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía en forma de grasa, reducir la ansiedad y el estrés, reducir la percepción del dolor y afectar el ritmo circadiano. , reduciendo la ingesta voluntaria de alcohol, disminuyendo la presión arterial y controlando las crisis epilépticas. [8] [10]
Se ha identificado que el neuropéptido Y se sintetiza en las neuronas GABAérgicas y actúa como neurotransmisor durante la comunicación celular . El neuropéptido Y se expresa en interneuronas . [11] NPY ejerce la mayoría de sus efectos a través de los receptores del neuropéptido Y , principalmente Y1 , Y2 , Y4 e Y6 . [7] [8] Se ha indicado que todos los receptores participan en la actividad de transmisión postsináptica , pero también se ha descubierto que el receptor Y2 participa en el procesamiento presináptico . [6]
La proteína receptora sobre la que opera NPY es un receptor acoplado a proteína G en la familia de GPCR 7 transmembrana similar a la rodopsina . Se han identificado cinco subtipos del receptor NPY en mamíferos, cuatro de los cuales son funcionales en humanos. [12] Los subtipos Y1 e Y5 tienen funciones conocidas en la estimulación de la alimentación, mientras que Y2 e Y4 parecen tener funciones en la inhibición del apetito ( saciedad ). Algunos de estos receptores se encuentran entre los receptores de neuropéptidos más conservados [ cita requerida ] .
Se han encontrado altas concentraciones de síntesis y acción del neuropéptido Y en el hipotálamo y el hipocampo , específicamente en el núcleo arqueado (ARC) y el giro dentado . Se ha descubierto que el núcleo arqueado tiene una de las concentraciones más altas de NPY. Esto permite que NPY regule la liberación neuroendocrina de varias hormonas hipotalámicas, como la hormona luteinizante . [13] Se han encontrado receptores del neuropéptido Y1 en mayor densidad en la circunvolución dentada junto con una variedad de otras áreas del cerebro. [14]
NPY es capaz de modular la red mitocondrial al afectar la expresión de muchos genes implicados en las funciones y dinámicas mitocondriales. Se ha descubierto que en el músculo pectoral, los genes de producción de ATP (proteína desacopladora, UCP ; factor nuclear eritroide 2 como 2, NFE2L2 ) y un gen de dinámica (mitofusina 1, MFN1 ) estaban regulados positivamente ( P < 0,05) con una dosis baja de NPY. , mientras que una dosis alta disminuyó ( P <0,05) los marcadores de la dinámica mitocondrial (mitofusina 2, MFN2; OPA1 GTPasa similar a la dinamina mitocondrial, OPA1 ) y aumentó ( P <0,05) los genes implicados en la biogénesis mitocondrial (bucle D, proliferador de peroxisomas). receptor gamma activado, PPARG ). [15]
Se ha indicado que el neuropéptido Y desempeña un papel importante en la neurogénesis en varias partes del cerebro. Dos áreas cerebrales particulares donde el NPY afecta la neurogénesis son la zona subventricular y la circunvolución dentada del hipocampo . Estas áreas son donde ocurre el crecimiento y la proliferación celular hasta la edad adulta . [dieciséis]
La circunvolución dentada participa significativamente en la proliferación celular , un proceso modulado por varios factores internos, incluido el neuropéptido Y. La reducción o eliminación del NPY liberado por las interneuronas disminuyó el crecimiento celular en esta área del cerebro. "NPY afecta la neurogénesis al interactuar con las vías de señalización de la quinasa ERK ". [17] Además, el NPY actúa y estimula los receptores Y1 presentes en las membranas de las células progenitoras para aumentar la proliferación celular. [dieciséis]
Al igual que en la circunvolución dentada, se ha descubierto que el NPY aumenta la proliferación y diferenciación celular en la zona subventricular activando específicamente los receptores Y1 en la vía ERK1/2. Además, se encontró NPY en las fibras neuronales que pasan por la zona subventricular y se extienden a otras áreas del cerebro. Se han descubierto una variedad de otros efectos y procesos fisiológicos que involucran al NPY en la zona subventricular, muchos de los cuales involucran patrones de migración neuronal . [18]
Se descubrió que después de bloquear la expresión de NPY en el epitelio olfativo del ratón , la cantidad de células precursoras olfativas disminuyó a la mitad. Esto, a su vez, provocó que los ratones desarrollaran una menor cantidad de células olfativas en general. Este estudio ejemplificó la influencia del NPY en las células precursoras . [19]
Tras el aislamiento del neuropéptido Y (NPY) del hipotálamo porcino en 1982, los investigadores comenzaron a especular sobre la implicación del NPY en las funciones mediadas por el hipotálamo. En un estudio de 1983, las terminales de los axones NPY-érgicos se ubicaron en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo , y los niveles más altos de inmunorreactividad del NPY se encontraron dentro del PVN del hipotálamo. [20]
Seis años después, en 1989, Morris et al. centrado en la ubicación de los núcleos NPYérgicos en el cerebro. Además, los resultados de la hibridación in situ del estudio mostraron los niveles celulares más altos de ARNm de NPY en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo. [21]
En 1989, Haas y George informaron que la inyección local de NPY en el PVN provocaba una liberación aguda de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el cerebro de la rata, lo que demuestra que la actividad NPYérgica estimula directamente la liberación y síntesis de CRH. [22]
Este último se convirtió en un documento distintivo de los estudios del NPY. En la década de 1970 ya se había realizado una cantidad significativa de trabajo sobre la CRH y su implicación en el estrés y los trastornos alimentarios como la obesidad . [23] Estos estudios, en conjunto, marcaron el comienzo para comprender el papel del NPY en la orexigénesis o la ingesta de alimentos.
Se han realizado ensayos de comportamiento en estudios orexigénicos, en los que las ratas son el organismo modelo, junto con inmunoensayos y estudios de hibridación in situ para confirmar que la elevación de la actividad NPY-érgica efectivamente aumenta la ingesta de alimentos. En estos estudios, se inyecta NPY exógeno, [24] el glucocorticoide dexametasona (que activa el NPY en el hipotálamo basomedial) [25] o N-acetilo [Leu 28, Leu31] NPY (24-36) [26] en el tercer ventrículo [24] o a nivel del hipotálamo con una cánula . [25] [27]
Además, estos estudios demuestran unánimemente que la estimulación de la actividad NPYérgica mediante la administración de ciertos agonistas de NPY aumenta la ingesta de alimentos en comparación con los datos iniciales en ratas. Los efectos de la actividad NPYérgica en la ingesta de alimentos también se demuestran por el bloqueo de ciertos receptores NPY (receptores Y1 e Y5), que, como era de esperar, inhibieron la actividad NPYérgica; por tanto, disminuye la ingesta de alimentos. Sin embargo, un estudio de 1999 realizado por King et al. demostraron los efectos de la activación del autorreceptor Y2 de NPY, que se ha demostrado que inhibe la liberación de NPY y, por lo tanto, actúa para regular la ingesta de alimentos tras su activación. [28] En este estudio, se administró localmente en el ARC un antagonista Y2 altamente selectivo, BIIE0246. Los datos del radioinmunoensayo, después de la inyección de BIIE0246, muestran un aumento significativo en la liberación de NPY en comparación con el grupo de control. Aunque la vida media farmacológica del NPY exógeno, otros agonistas y antagonistas aún no está clara, los efectos no son duraderos y el cuerpo de la rata emplea una excelente capacidad para regular y normalizar los niveles anormales de NPY y, por lo tanto, el consumo de alimentos. [24]
Un estudio en ratas genéticamente obesas demostró el papel del NPY en la obesidad . [29] Cuatro factores subyacentes que contribuyen a la obesidad en ratas son:
En la obesidad se pueden observar niveles crónicamente elevados de NPY, esto se ha observado en ratas alimentadas con una dieta alta en grasas durante 22 semanas y resultó en un trastorno hormonal que aumentó la liberación de NPY, debido a una señal defectuosa de leptina en comparación con las ratas de control. En humanos, se encontraron niveles elevados de NPY libre en mujeres obesas y no en sus contrapartes más delgadas; sin embargo, analizar la concentración de NPY en el hipotálamo humano es más difícil que en ratas. [31] Durante el destete en ratas hay una expresión temprana de mutaciones genéticas que aumentan la liberación hipotalámica de NPY en ratas; sin embargo, en humanos múltiples genes se asocian comúnmente con los resultados de la obesidad y el síndrome metabólico. [31] En la mayoría de los casos de obesidad, el aumento de la secreción de NPY es una resistencia central/hipotalámica al exceso de energía de las señales hormonales como la leptina, que puede ser el resultado de una variedad de razones en el SNC. En roedores resistentes a la obesidad cuando se alimentaban con una dieta obesogénica, tenían una cantidad significativamente menor de receptor de NPY en el hipotálamo, lo que sugiere un aumento de la actividad de las neuronas NPY en ratas obesas, lo que significa que la reducción en la liberación de NPY puede ser beneficiosa para la reducción de la obesidad. incidencia junto con el consumo de una dieta saludable y ejercicio. Esto debería verse en investigaciones en humanos antes de analizar esta vía de pérdida de peso, aunque actualmente existe cierta evidencia que sugiere que el NPY es un predictor significativo en la recuperación de peso después de la pérdida de peso para mantener los niveles anteriores de almacenamiento de energía. [31]
Además, estos factores se correlacionan entre sí. Los niveles elevados sostenidos de glucocorticosteroides estimulan la gluconeogénesis , lo que posteriormente provoca un aumento de glucosa en sangre que activa la liberación de insulina para regular los niveles de glucosa al provocar su recaptación y almacenamiento como glucógeno en los tejidos del cuerpo. En el caso de la obesidad, que los investigadores especulan que tiene una fuerte base genética y dietética, la resistencia a la insulina impide la regulación alta de la glucosa en sangre, lo que resulta en niveles mórbidos de glucosa y diabetes mellitus . [32] Además, los niveles altos de glucocorticosteroides causan un aumento de NPY al activar directamente los receptores de glucocorticosteroides tipo II (que se activan solo por niveles relativamente altos de glucocorticosteroides) e, indirectamente, al suprimir la retroalimentación negativa del factor liberador de corticotropina (CRF). ) sobre la síntesis y liberación de NPY. Mientras tanto, la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y la mutación del receptor de leptina (ObRb) dan como resultado la abolición de la inhibición de la actividad NPYérgica y, en última instancia, la ingesta de alimentos a través de otros mecanismos de retroalimentación negativa para regularlos. La obesidad en ratas se redujo significativamente mediante adrenalectomía [33] o hipofisectomía . [34]
Un estudio demostró que el neuropéptido Y puede utilizarse como biosensor en la detección temprana de la obesidad infantil [35]
El papel del neuropéptido Y ha ganado mucha atención por su implicación en el alcoholismo debido a su diversa gama de efectos fisiológicos. [36] Se ha demostrado que las neuronas NPY interactúan con las vías de recompensa dopaminérgica y emoción en el núcleo accumbens y la amígdala , respectivamente. Se ha demostrado que los niveles de expresión de NPY y la preferencia por el alcohol exhiben una relación inversa . Los niveles de expresión dependen del área de interés del cerebro. Esto indica que los niveles iniciales de NPY podrían posiblemente influir en las preferencias innatas por el alcohol. [7]
Estudios anteriores han identificado los efectos ansiolíticos del NPY como un posible fármaco terapéutico para el alcoholismo. [37] Como se indicó anteriormente, los niveles de NPY y la ingesta de etanol muestran una relación inversa, por lo tanto, aumentar la disponibilidad de NPY podría disminuir la ingesta de alcohol. Al crear un antagonista químico para un receptor Y2 que actuaría indirectamente como agonista y estimularía los receptores Y1, se logró reducir el consumo de alcohol en ratas. [36] Además, otro estudio similar identificó que la expresión de NPY puede estar relacionada con la regulación del comportamiento en relación con la dependencia del alcohol . Se descubrió que la administración del neuropéptido Y reduce el comportamiento de consumo excesivo de alcohol . [38] Aunque se ha demostrado que la expresión del gen NPY , los niveles de ARNm o neuropéptidos no se ven influenciados por el consumo de alcohol a largo plazo, pero sí se producen cambios durante la abstinencia del alcohol. Estos hallazgos muestran que el neuropéptido Y tiene efectos variables sobre el consumo de alcohol. [36]
Dos resultados sugieren que el NPY podría proteger contra el alcoholismo :
El neuropéptido Y se considera un péptido ansiolítico endógeno y sus niveles pueden modularse por el estrés. NPY tiene conexiones con el eje HPA y se cree que es necesario para la modulación del estrés . [41] Se ha demostrado que niveles más altos de los receptores Y1 e Y5 en la amígdala dan como resultado un nivel reducido de ansiedad . [42] Además, el receptor Y1 se ha relacionado con efectos ansiolíticos en el prosencéfalo , mientras que Y2 se ha asociado con la protuberancia . [11]
Por el contrario, niveles más altos de NPY pueden estar asociados con la resiliencia y la recuperación del trastorno de estrés postraumático [43] y con la atenuación de la respuesta al miedo, lo que permite a los individuos desempeñarse mejor bajo estrés extremo. [44]
Los estudios en ratones y monos muestran que el estrés repetido (y una dieta rica en grasas y azúcar ) estimulan la liberación del neuropéptido Y, lo que hace que la grasa se acumule en el abdomen . Los investigadores creen que manipulando los niveles de NPY, podrían eliminar la grasa de áreas donde no se desea y acumularla en sitios donde se necesita. [9] [45]