Un antileucotrieno , también conocido como modificador de leucotrienos y antagonista del receptor de leucotrienos , es un medicamento que funciona como un inhibidor de la enzima relacionada con los leucotrienos ( araquidonato 5-lipoxigenasa ) o antagonista del receptor de leucotrienos ( receptores de cisteinil leucotrienos ) y, en consecuencia, se opone a la función de estos mediadores inflamatorios; los leucotrienos son producidos por el sistema inmunológico y sirven para promover la broncoconstricción , la inflamación , la permeabilidad microvascular y la secreción de moco en el asma y la EPOC . [1] Los antagonistas del receptor de leucotrienos a veces se denominan coloquialmente leukasts .
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos, como montelukast , zafirlukast y pranlukast , [2] [3] y los inhibidores de la 5-lipoxigenasa, como zileuton e Hypericum perforatum , [4] [5] [6] [7] se pueden utilizar para tratar estas enfermedades. [1] Son menos eficaces que los corticosteroides para tratar el asma, [8] pero más eficaces para tratar ciertos trastornos de los mastocitos . [9]
Existen dos enfoques principales para bloquear las acciones de los leucotrienos. [1]
Los medicamentos que inhiben la enzima 5-lipoxigenasa inhibirán la vía sintética del metabolismo de los leucotrienos; [4] [5] Los medicamentos como MK-886 que bloquean la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) inhiben el funcionamiento de la 5-lipoxigenasa y pueden ayudar en el tratamiento de la aterosclerosis . [10]
Entre los ejemplos de inhibidores de 5-LOX se incluyen fármacos como el meclofenamato de sodio [11] y el zileutón . [11] [4]
También se ha demostrado que algunas sustancias químicas que se encuentran en cantidades mínimas en los alimentos y algunos suplementos dietéticos inhiben la 5-LOX, como la baicaleína , [11] el ácido cafeico , [11] la curcumina , [11] la hiperforina [5] [6] [7] y la hierba de San Juan . [5] [6] [7]
Agentes como montelukast y zafirlukast bloquean las acciones de los leucotrienos cisteinílicos en el receptor CysLT1 sobre células diana como el músculo liso bronquial a través del antagonismo del receptor .
Se ha demostrado que estos modificadores mejoran los síntomas del asma, reducen las exacerbaciones del asma y limitan los marcadores de inflamación, como los recuentos de eosinófilos en la sangre periférica y el líquido de lavado broncoalveolar , lo que demuestra que tienen propiedades antiinflamatorias.
Los antileucotrienos como el montelukast pueden usarse en pacientes con asma asociada con rinitis alérgica.
El zileutón es un inhibidor específico de la 5-lipoxigenasa y, por lo tanto, inhibe la formación de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4). Tanto los enantiómeros R(+) como S(-) son farmacológicamente activos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa en sistemas in vitro. Los leucotrienos son sustancias que inducen numerosos efectos biológicos, incluido el aumento de la migración de neutrófilos y eosinófilos, la agregación de neutrófilos y monocitos, la adhesión de leucocitos, el aumento de la permeabilidad capilar y la contracción del músculo liso. Estos efectos contribuyen a la inflamación, el edema, la secreción de moco y la broncoconstricción en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos. Los leucotrienos sulfidopeptídicos (LTC4, LTD4, LTE4, también conocidos como sustancias de liberación lenta de la anafilaxia) y LTB4, un quimioatrayente para neutrófilos y eosinófilos, se pueden medir en varios fluidos biológicos, incluido el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes asmáticos.
(1999), en la que la hiperforina proporcionó una potente inhibición de la activación inducida por TNFα de NF-κB [58]. Otra actividad importante de la hiperforina es la de ser un inhibidor dual de la ciclooxigenasa-1 y la 5-lipoxigenasa [59]. Además, esta especie atenuó la expresión de iNOS en el tejido periodontal, lo que puede contribuir a la atenuación de la formación de nitrotirosina, una indicación de estrés nitrosativo [26]. En este contexto, una combinación de varios componentes activos de las especies de Hypericum es el portador de su actividad antiinflamatoria.
Se han descrito mecanismos antiinflamatorios de la hiperforina como la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (pero no de la COX-2) y la 5-lipoxigenasa a bajas concentraciones de 0,3 μmol/L y 1,2 μmol/L, respectivamente [52], y de la producción de PGE2 in vitro [53] e in vivo con una eficacia superior (ED50 = 1 mg/kg) en comparación con la indometacina (5 mg/kg) [54]. La hiperforina resultó ser un nuevo tipo de inhibidor de la 5-lipoxigenasa con alta efectividad in vivo [55] y suprimió los estallidos oxidativos en células polimorfonucleares a 1,8 μmol/L in vitro [56]. La inhibición de la producción de IFN-γ, la fuerte regulación negativa de la expresión de CXCR3 en las células T activadas y la regulación negativa de la expresión de la metaloproteinasa de matriz 9 hicieron que Cabrelle et al. [57] probaran la efectividad de la hiperforina en un modelo de rata de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). La hiperforina atenuó los síntomas significativamente y los autores discutieron la hiperforina como una posible molécula terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes sostenidas por células Th1.