La hiperforina es un fitoquímico producido por algunos miembros del género de plantas Hypericum , en particular Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). [2] La hiperforina puede estar involucrada en los efectos farmacológicos de la hierba de San Juan, [2] específicamente en sus efectos antidepresivos. [3] [4] [5]
La hiperforina solo se ha encontrado en cantidades significativas en Hypericum perforatum con otras especies relacionadas como Hypericum calycinum que contienen niveles más bajos del fitoquímico. [2] Se acumula en glándulas sebáceas, pistilos y frutos, probablemente como un compuesto defensivo de la planta . [6] Las primeras extracciones naturales se realizaron con etanol y proporcionaron un rendimiento de 7:1 de extracto crudo a fitoquímico; sin embargo, esta técnica produjo una mezcla de hiperforina y adhiperforina . [3] [7] [8] Desde entonces, la técnica de extracción se ha modernizado utilizando extracción con CO2 líquido lipofílico para proporcionar una extracción cruda a fitoquímico de 3:1 que luego se purifica aún más para eliminar la adhiperforina. [3] [7] [8] Esta extracción con CO2 es bastante complicada todavía porque las condiciones "supercríticas" típicas extraen menos material, mientras que cualquier temperatura superior a 40 °C (100 °F) degradará la hiperforina. [3] [7] [8] Otras especies de Hypericum contienen bajas cantidades de hiperforina. [9]
La hiperforina es un derivado del floroglucinol prenilado y es miembro de la familia de los acilfloroglucinol poliprenilados policíclicos, también conocida como familia PPAP. La hiperforina es una PPAP única porque consta de un estereocentro cuaternario C8 que fue un desafío sintético a diferencia de otros objetivos sintéticos de PPAP. [3] [4] [10] La estructura de la hiperforina fue dilucidada por un grupo de investigación del Instituto Shemyakin de Química Bioorgánica ( Academia de Ciencias de la URSS en Moscú) y publicada en 1975. [11] [12] En 2010 se informó de una síntesis total del enantiómero no natural de hiperforina que requirió aproximadamente 50 transformaciones sintéticas. [13] En 2010, se reveló una síntesis total enantioselectiva del enantiómero correcto. El análisis retrosintético se inspiró en la simetría estructural y la vía biosintética de la hiperforina. La ruta sintética emprendida generó un intermedio prostereogénico que luego estableció el estereocentro C8 sintéticamente desafiante y facilitó los resultados estereoquímicos para el resto de la síntesis. [10]
La hiperforina es inestable en presencia de luz y oxígeno . [14] Las formas oxidadas frecuentes contienen un puente hemicetal/heterocíclico de C3 a C9 o formarán derivados de furano/pirano. [7] [8]
Se dispone de algunos datos farmacocinéticos sobre la hiperforina para un extracto que contiene un 5% de hiperforina. Los niveles plasmáticos máximos ( Cmax ) en voluntarios humanos se alcanzaron 3-4 horas después de la administración de un extracto que contenía 14,8 mg de hiperforina. La vida media biológica (t1 /2 ) y el tiempo de residencia medio fueron de 9 horas y 12 horas, respectivamente, con una concentración plasmática en estado estacionario estimada de 100 ng/mL (aproximadamente 180 nM) para 3 dosis por día. Se observaron concentraciones plasmáticas lineales dentro de un rango de dosis normal y no se produjo acumulación. [15]
En voluntarios varones sanos, 612 mg de extracto seco de hipérico produjeron una farmacocinética de hiperforina caracterizada por una vida media de 19,64 horas. [16]
La hiperforina puede ser un componente responsable de las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de los extractos de la hierba de San Juan . [2] [17] In vitro , actuó como un inhibidor de la recaptación de monoaminas (MRI), incluyendo serotonina , noradrenalina , dopamina , y de GABA y glutamato , con valores de CI50 de 0,05-0,10 μg /mL para todos los compuestos, con excepción del glutamato, que está en el rango de 0,5 μg/mL . [18] En otros estudios de laboratorio, la hiperforina indujo las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C9 al unirse y activar el receptor X de pregnano . [19]
La hiperforina es un derivado del acilfloroglucinol poliprenilado (PPAP) con un núcleo bicíclico de floroisobutirofenona. Se ha determinado que el isobutril-CoA (17) es una de las moléculas iniciales de iniciación de metabolitos primarios en la biosíntesis de la estructura del núcleo de la hiperforina. El isobutril-CoA se deriva de un intermediario a-cetoisovalerato (15). La estructura bicíclica sugiere que tiene elementos de origen meroterpenoide. El núcleo de la hiperforina se forma en una condensación secuencial de una molécula de isobutiril-CoA y tres moléculas de malonil-CoA, ambas catalizadas por la isobutirofenona sintasa. Las enzimas PKS de tipo III catalizarán la condensación descarboxilativa de los sitios activos de las enzimas para generar un andamiaje.
Estas enzimas prefirieron un sustrato diferente y no produjeron productos idénticos. Los extractos libres de células de los cultivos celulares se incubaron con isobutiril-CoA y malonil-CoA, se formó florisobutirofenona (18). La reacción enzimática se identificó como BUS. PIVP es una función similar de la enzima en los pelos glandulares de los conos de lúpulo. Se forman dos núcleos acilfloroglucinoales PICP y PIBP por condensación de Claisen, pero diferirán en las especificidades del sustrato y la enzima. PIVP utilizará isovaleril-CoA en presencia de una enzima VSP, y PIBP utilizará isobutiril-CoA en presencia de bus, lo que da como resultado la producción de adhiperforina e hiperforina.
Sin embargo, la hiperforina es un compuesto fácilmente degradable y muy sensible al calor y a la luz en su forma de polvo o dentro de una solución, lo que hace difícil determinar una verdadera ruta de síntesis para la hiperforina, lo que hace de esta ruta de síntesis una ruta posible. [21]
Dos metanálisis de ensayos clínicos preliminares que evaluaron la eficacia de la hierba de San Juan para el tratamiento de la depresión leve a moderada indicaron una respuesta similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y con mejor tolerancia, aunque la generalización a largo plazo de los resultados del estudio estuvo limitada por la corta duración (4 a 12 semanas) de los estudios revisados. [22] [23]
Se revisaron 27 ensayos clínicos con un total de 3808 pacientes [...] Para los pacientes con depresión leve a moderada, la hierba de San Juan tiene una eficacia y seguridad comparables en comparación con los ISRS. Se deben planificar estudios de seguimiento realizados durante un período más prolongado para determinar sus beneficios.
Se incluyeron un total de 3126 pacientes con depresión. El extracto de hipérico no difirió de los ISRS en la respuesta clínica, la remisión y la reducción media en la puntuación de la Escala de Hamilton para la depresión. [...] Tanto el extracto de hipérico como los ISRS son eficaces en el tratamiento de la depresión leve a moderada. El extracto de hipérico es más seguro que los ISRS.
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