La α-glucosidasa ( EC 3.2.1.20, (nombre sistemático α- D -glucósido glucohidrolasa ) es una glucosidasa ubicada en el borde en cepillo del intestino delgado que actúa sobre los enlaces α(1→4): [1] [2] [3] [4] [5] [6]
Hidrólisis de residuos de α- D -glucosa terminales no reductores (1→4) con liberación de D -glucosa
La entrada GO:0090599 de Gene Ontology representa el sentido amplio de "alfa-glucosidasa". Se define como "catálisis de la hidrólisis de un residuo de alfa-D-glucosa terminal no reductor con enlace alfa y liberación de alfa-D-glucosa". En este sentido, "alfa-glucosidasa" puede abarcar una amplia gama de actividades enzimáticas, que difieren por el enlace de su terminal (1→3, 1→4 o 1→6), la identidad específica de su sustrato (sacarosa, maltosa o almidón), entre otros aspectos. [7]
MGAM es la “maltasa-glucoamilasa”, que se encuentra en el borde en cepillo del intestino.
GAA es la "alfa-glucosidasa ácida", que se encuentra en el lisosoma .
GANC , "alfa-glucosidasa C neutra".
Los sinónimos mencionados por la Comisión incluyen maltasa, glucoinvertasa, glucosidosucrasa, maltasa-glucoamilasa, α-glucopiranosidasa, glucosidoinvertasa, α- D -glucosidasa, α-glucósido hidrolasa, α-1,4-glucosidasa, α- D -glucósido glucohidrolasa . [9] Estos nombres no se recomiendan porque pueden referirse únicamente a una actividad específica de la enzima, o a una proteína específica que tenga esta actividad.
Mecanismo
La α-glucosidasa hidroliza los residuos de α-glucosa no reductores (1→4) terminales para liberar una única molécula de α-glucosa. [10] La α-glucosidasa es una carbohidrato-hidrolasa que libera α-glucosa en lugar de β-glucosa. Los residuos de β-glucosa pueden ser liberados por la glucoamilasa, una enzima funcionalmente similar. La selectividad de sustrato de la α-glucosidasa se debe a las afinidades de subsitios del sitio activo de la enzima. [11] Dos mecanismos propuestos incluyen un desplazamiento nucleofílico y un intermedio de ion oxocarbenio. [11]
Ejemplo de una reacción catalizada por α-glucosidasa: maltotriosa + agua → α-glucosa
Rhodnius prolixus , un insecto hematófago, forma hemozoína (Hz) durante la digestión de la hemoglobina del huésped. La síntesis de hemozoína depende del sitio de unión del sustrato de la α-glucosidasa. [12]
Se extrajeron y caracterizaron las α-glucosidasas del hígado de trucha. Se demostró que, en el caso de una de las α-glucosidasas del hígado de trucha, la actividad máxima de la enzima aumentó un 80 % durante el ejercicio en comparación con una trucha en reposo. Se demostró que este cambio se correlacionaba con un aumento de la actividad de la glucógeno fosforilasa hepática. Se propone que la α-glucosidasa en la vía glucosídica desempeña un papel importante en complementar la vía fosforolítica en la respuesta metabólica del hígado a las demandas energéticas del ejercicio. [13]
Se ha demostrado que las α-glucosidasas de levadura y del intestino delgado de rata son inhibidas por varios grupos de flavonoides. [14]
Estructura
α-glucosidasa en complejo con maltosa y NAD+
Las α-glucosidasas se pueden dividir, según su estructura primaria, en dos familias. [11]
El gen que codifica la α-glucosidasa lisosomal humana tiene una longitud de aproximadamente 20 kb y su estructura ha sido clonada y confirmada. [15]
Se ha estudiado la α-glucosidasa lisosomal humana por la importancia del Asp-518 y otros residuos próximos al sitio activo de la enzima. Se descubrió que la sustitución del Asp-513 por el Glu-513 interfiere con la modificación postraduccional y el transporte intracelular del precursor de la α-glucosidasa. Además, los residuos Trp-516 y Asp-518 se han considerado críticos para la funcionalidad catalítica de la enzima. [16]
Se ha demostrado que los cambios cinéticos en la α-glucosidasa son inducidos por desnaturalizantes como el cloruro de guanidinio (GdmCl) y las soluciones de SDS. Estos desnaturalizantes causan pérdida de actividad y cambio conformacional. Una pérdida de actividad enzimática ocurre a concentraciones mucho más bajas de desnaturalizante que las requeridas para los cambios conformacionales. Esto lleva a la conclusión de que la conformación del sitio activo de la enzima es menos estable que la conformación de la enzima completa en respuesta a los dos desnaturalizantes. [17]
Relevancia de la enfermedad
Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II , también llamada enfermedad de Pompe : un trastorno en el que la α-glucosidasa es deficiente. En 2006, el fármaco alglucosidasa alfa se convirtió en el primer tratamiento lanzado para la enfermedad de Pompe y actúa como un análogo de la α-glucosidasa. [18] Estudios posteriores de la alglucosidasa alfa revelaron que los iminoazúcares exhiben inhibición de la enzima. Se encontró que una molécula compuesta se une a una sola molécula de enzima. Se demostró que la 1-desoxinojirimicina (DNJ) se uniría al más fuerte de los azúcares probados y bloquearía el sitio activo de la enzima casi por completo. Los estudios mejoraron el conocimiento del mecanismo por el cual la α-glucosidasa se une a los iminoazúcares. [19]
Diabetes : La acarbosa , un inhibidor de la α-glucosidasa, inhibe de forma competitiva y reversible la α-glucosidasa en los intestinos. Esta inhibición reduce la tasa de absorción de glucosa a través de una digestión retardada de los carbohidratos y un tiempo de digestión prolongado. La acarbosa puede prevenir el desarrollo de síntomas diabéticos. [20] Por lo tanto, los inhibidores de la α-glucosidasa (como la acarbosa) se utilizan como fármacos antidiabéticos en combinación con otros fármacos antidiabéticos. Se ha descubierto que la luteolina es un potente inhibidor de la α-glucosidasa. El compuesto puede inhibir la enzima hasta en un 36% con una concentración de 0,5 mg/ml. [21] A partir de 2016, esta sustancia se está probando en ratas, ratones y cultivos celulares . Se ha demostrado que los análogos de flavonoides tienen actividad inhibidora. [22]
Azoospermia : El diagnóstico de la azoospermia puede ser posible gracias a la medición de la actividad de la α-glucosidasa en el plasma seminal. La actividad en el plasma seminal corresponde a la funcionalidad del epidídimo. [23]
Agentes antivirales: Muchos virus animales poseen una envoltura externa compuesta de glicoproteínas virales. Estas suelen ser necesarias para el ciclo de vida viral y utilizan la maquinaria celular para su síntesis. Los inhibidores de la α-glucosidasa muestran que la enzima está involucrada en la vía de los N -glicanos para virus como el VIH y el virus de la hepatitis B humana (VHB). La inhibición de la α-glucosidasa puede prevenir la fusión del VIH y la secreción del VHB. [24]
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