Linfoma difuso de células B grandes similar al centro germinal de células B

tipo de cáncer

El perfil de expresión génica ha revelado que el linfoma difuso de células B grandes ( DLBCL ) se compone de al menos 3 subgrupos diferentes, cada uno con mecanismos oncogénicos distintos que responden a las terapias de diferentes maneras. Los DLBCL similares a las células B del centro germinal (GCB) parecen surgir de las células B del centro germinal normales , mientras que se cree que los DLBCL similares a las células B activadas (ABC) surgen de las células B del centro posgerminal que se detienen durante la diferenciación plasmocítica. ^[1] Las diferencias en la expresión genética entre GCB DLBCL y ABC DLBCL son tan amplias como las diferencias entre distintos tipos de leucemia, pero históricamente estas afecciones se han agrupado y tratado como la misma enfermedad. ^{[2] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]}

Genética

Una translocación genética entre el cromosoma 14 (que contiene el locus de la cadena pesada del anticuerpo) y el cromosoma 18 (que contiene el locus BCL-2) está presente en el 45 % de los DLBCL de GCB, pero nunca se ha encontrado en los DLBCL de ABC. ^[2] Esta translocación T(14,18) coloca el gen BCL-2 cerca del potenciador del gen de la cadena pesada y da como resultado la sobreexpresión de la proteína Bcl-2. Las proteínas Bcl-2 previenen la activación de las caspasas que conducen a la muerte celular programada (apoptosis). ^{[3] [ fuente autoeditada? ]}

La activación de la vía del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas ( NF-κB ) se encuentra solo en los DLBCL ABC y no en los DLBCL GCB. ^[2]

GCB DLBCL muestra amplificación del grupo de microARN oncogénico mir-17–92 y eliminación del supresor de tumores PTEN, pero estos eventos no se han encontrado en ABC DLBCL ^[1]

Proceso normal de maduración de las células B.

Las células B se forman en la médula ósea y se someten a una reordenación genética para desarrollar receptores de células B (BCR) que se unen a un antígeno específico. Una vez activadas por un antígeno, las células B proliferan y se diferencian aún más en células plasmáticas y células B de memoria. ^[4] Las células B que no han encontrado un antígeno se denominan células B vírgenes. Cuando las células B vírgenes encuentran un antígeno, una de las vías que pueden seguir es a través del entorno del centro germinal. Las células B dentro del centro germinal proliferan y sufren una hipermutación somática de inmunoglobulina (SHM) de los genes de la región IgV para revisar sus receptores de antígenos. La reordenación de genes hace que las células sean capaces de generar anticuerpos con mayor o menor afinidad por el antígeno específico. Las células dendríticas foliculares y las células T ayudan a seleccionar las células B que tienen una alta afinidad por el antígeno para una mayor diferenciación en células plasmáticas y células de memoria. Una gran fracción de las células B del centro germinal adquieren mutaciones somáticas que prohíben la unión al antígeno y sufren apoptosis. ^[5]

Fisiopatología

Dos mecanismos oncogénicos que parecen estar activos en GCB DLBCL son la prevención de la apoptosis y el bloqueo de la diferenciación terminal.

Previniendo la apoptosis

Las células B normales del centro germinal parecen estar preparadas para la apoptosis a menos que sean seleccionadas para progresar a la siguiente etapa de diferenciación. La mayoría de las células B del centro germinal normales expresan niveles bajos de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2. ^[4] En los DLBCL de GBC, la translocación de T(14,18) puede provocar un aumento de la proteína Bcl-2, lo que puede reducir el número de células que sufren apoptosis. ^{[ cita necesaria ]}

Diferenciación de bloqueo

Bloquear la diferenciación de las células B del centro germinal es peligroso porque las células están programadas para dividirse rápidamente en esta etapa. El SHM que se produce en el centro germinal también puede apuntar a loci que no son de inmunoglobulinas y puede ser responsable de la translocación del gen BCL-6. Los genes BCL-6 están involucrados en varios procesos celulares que pueden afectar la capacidad de las células B para diferenciarse y proliferar. Los genes BCL-6 producen proteínas BCL-6. Estas proteínas trabajan con otros factores de transcripción (BLIMP1, PAX5, XBP1) para formar un circuito regulador que controla la progresión de las células B del centro germinal a células plasmáticas. Las proteínas BCL-6 reprimen genes implicados en la diferenciación terminal y promueven la proliferación bloqueando la expresión de un inhibidor del ciclo celular (p27KIP1). BCL-6 también es un inhibidor de la senescencia celular. La senescencia celular es una respuesta programada que impide que una célula se divida después de un cierto número de divisiones celulares. ^[4]

Tratamiento

Los pacientes con DLBCL tienen un mayor riesgo cuando recaen temprano después de la quimioterapia con R-CHOP y tienen una respuesta deficiente a los tratamientos de segunda línea que contienen rituximab, incluso cuando estos regímenes implican una terapia de dosis alta y un autotrasplante de células madre. ^[6] Aproximadamente la mitad de los pacientes con LDCBG desarrollan células resistentes a CHOP. Un estudio de líneas celulares DLBCL indicó que las proteínas 14-3-3ζ pueden desempeñar un papel en la mediación de la resistencia de las células DLBCL a CHOP. Las proteínas 14-3-3 ejercen actividad antiapoptótica al interferir con la función de las proteínas exclusivas de BH3 y han sido validadas como un objetivo molecular potencial para el desarrollo terapéutico contra el cáncer en otros tipos de cánceres. ^[7]

Anticuerpos monoclonicos

Los anticuerpos monoclonales se producen inyectando células cancerosas humanas en ratones para que su sistema inmunológico cree anticuerpos contra antígenos extraños. Los anticuerpos monoclonales se dirigen a antígenos específicos de las células cancerosas y pueden mejorar la respuesta inmunitaria del paciente. Pueden administrarse solos o vincularse (conjugados) a fármacos anticancerígenos, radioisótopos u otros modificadores de la respuesta biológica. Existen varios mecanismos terapéuticos para los anticuerpos monoclonales: ^{[ cita necesaria ]}

1. Inicia directamente la apoptosis en las células objetivo.
2. Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): recluta monocitos, macrófagos y células asesinas naturales para destruir las células objetivo.
3. Citotoxicidad dependiente del complemento (CDC): inicia el sistema del complemento que activa el complejo de ataque a la membrana que provoca la lisis y muerte celular.
4. Administra quimioterapia o radiación de manera específica, lo que permite administrar concentraciones más altas.

Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de neoplasias malignas de células B ^[8]

• CD20. Aproximadamente el 95% de los linfomas de células B expresan CD20, pero CD20 no es crítico para la supervivencia de las células B. Las células B clonales mutan espontáneamente la región idiotípica de su inmunoglobulina. Esta alta tasa de mutación los hace propensos a la selección de células B que carecen del antígeno CD20 después del tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos a CD20. Como resultado, CD20 puede perder su eficacia como objetivo después de tan solo uno o dos tratamientos con anticuerpos monoclonales como rituximab. ^[9] Un estudio realizado en Japón encontró que aproximadamente el 26 % de los pacientes con linfoma de células B en recaída perdieron la expresión de CD20 durante el tratamiento con rituximab. Las pruebas de laboratorio con 5-Aza mostraron que la expresión de CD20 y la sensibilidad al rituximab podrían restablecerse en algunos casos mediante un tratamiento farmacológico epigenético. ^[10]
  • Rituximab (Rituxan. El mecanismo de acción de Rituximab contra DLBCL no se comprende completamente, pero los estudios sugieren que rituximab modula las vías de transducción de señales celulares y moleculares que regulan la expresión de bcl-2. La interacción entre la expresión de bcl-2 y los factores de crecimiento de IL-10 puede contribuir a los mecanismos de resistencia del DLBCL a la quimioterapia ^{[11] .}
  • Tositumomab (Bexxar). Anti-CD20 conjugado con radionucleido yodo-131
  • Ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Anti-CD20 conjugado con isótopo radiactivo (ya sea itrio-90 o indio-111)
• CD22. Aproximadamente el 85% de los DLBCL expresan CD22. Se expresa en células B pre-B y B maduras, y la expresión se pierde al madurar en células plasmáticas. ^[12]
  • Epratuzumab (Linfocida). Después de unirse a epratuzumab, CD22 se internaliza rápidamente. La muerte celular no parece estar mediada por el complemento, pero se ha demostrado una modesta citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y efectos de destrucción directa. ^[12]
• CD70. En los tejidos linfoides normales, CD27 y su ligando CD70 tienen un patrón de expresión restringido, pero un estudio de 1999 encontró CD70 en el 71% de los linfomas de células B grandes. ^[13]
  • Vorsetuzumab mafodotin (anticuerpo conjugado con monometil auristatina F). La monometil auristatina F es un inhibidor mitótico. Los datos preliminares de un ensayo clínico de fase I de vorsetuzumab mafodotin mostraron que de los 7 pacientes con linfoma no Hodgkin, uno logró una remisión completa, cuatro estaban estables, uno experimentó una enfermedad progresiva y uno no fue evaluable. ^[14]

Inhibidores de Bcl-2

La apoptosis es uno de los principales mecanismos de muerte celular a los que se dirigen las terapias contra el cáncer. La susceptibilidad reducida a la apoptosis aumenta la resistencia de las células cancerosas a la radiación y los agentes citotóxicos. Los miembros de la familia del linfoma de células B-2 (Bcl-2) crean un equilibrio entre proteínas pro y antiapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas incluyen Bax y Bak. Las proteínas antiapoptóticas incluyen Bcl-2, Bcl-XL _, Bcl-w, Mcl-1. Cuando los miembros de la familia antiapoptóticos se sobreexpresan, la muerte celular apoptótica se vuelve menos probable. ^[15]

• Oblimersen sódico (G3139, Genasense) se dirige al ARNm de BCL-2
• ABT-737 (forma oral navitoclax , ABT-263). Una pequeña molécula que se dirige a las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-X _L y Bcl-w). ABT-737 se une a las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas con una afinidad dos o tres órdenes de magnitud más potente que los compuestos informados anteriormente. Los niveles basales altos de expresión de Mcl-1 están asociados con la resistencia a ABT-737. La combinación de ABT-737 con segundos agentes que inactivan Mcl-1 puede reducir este efecto. ^[15] ABT-737 ha demostrado eficacia como agente único contra líneas celulares de neoplasias malignas linfoides que se sabe que expresan altos niveles de Bcl-2, incluido DLBCL. También se ha descubierto que tiene sinergia con los inhibidores del proteosoma. ^[dieciséis]
• Fenretinida . Un retinoide sintético que induce la apoptosis de las células cancerosas y actúa sinérgicamente con fármacos quimioterapéuticos al desencadenar la activación de 12-Lox (12-lipoxigenasa), lo que provoca estrés oxidativo y apoptosis mediante la inducción del factor de transcripción Gadd153 y el miembro de la familia Bcl-2. proteína Bak. ^[17]

Inhibidores de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos)

Inhibidores de mTOR  : ^{[ cita necesaria ]}

• everolimus
• temsirolimus

mTOR es una enzima quinasa dentro de la célula que regula el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. Los inhibidores de mTOR provocan la detención del ciclo celular en la fase G1 y también inhiben la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF. ^{[ cita necesaria ]}

Un ensayo de fase II de evorolimus en pacientes con LDCBG en recaída mostró una tasa de respuesta general (TRO) del 30 %. ^[18]

Inhibidores de Syk (tirosina quinasa del bazo)

Los inhibidores de Syk incluyen:

• Fostamatinib
• tamatinib

La señalización crónica a través del receptor de células B parece contribuir a la supervivencia del DLBCL. Estas señales de supervivencia pueden bloquearse con inhibidores de Syk. Sin embargo, dado que la vía de señalización BCR no es tan importante para el GCB DLBCL como lo es para el subtipo ABC, los inhibidores de Syk pueden no ser eficaces contra el GCB DLBCL ^[6]

Inhibidores del proteasoma

• Bortezomib (Velcade)

Los inhibidores del proteasoma inhiben la vía NF-κB. Dado que esta vía no es un factor significativo en GCB DLBCL, no se ha encontrado que los inhibidores del proteosoma sean efectivos contra GCB DLBCL. Un ensayo clínico de bortezomib mostró que bortezomib solo no tenía actividad en DLBCL, pero cuando se combina con quimioterapia, demostró una ORR del 83 % en ABC DLBCL y del 13 % en GCB DLBCL, lo que sugiere que bortezomib mejora la actividad de la quimioterapia para ABC pero no GCB DLBCL cuando se combina con quimioterapia convencional. ^[19]

Referencias

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