El linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (LFCBG-FA) es una forma extremadamente rara de linfomas difusos de células B grandes (LFCBG). Los LFCBG son linfomas en los que un tipo particular de linfocito , la célula B , prolifera excesivamente, invade múltiples tejidos y, a menudo, causa daño tisular potencialmente mortal. El LFCBG tiene varias formas, como lo ejemplifica uno de sus subtipos, el linfoma difuso de células B grandes asociado con inflamación crónica (LFCBG-CI). El LFCBG-CI es una neoplasia maligna agresiva que se desarrolla en sitios de inflamación crónica que están aislados del sistema inmunológico . En este entorno protegido, las células B proliferan excesivamente, adquieren cambios genéticos malignos, forman masas tumorales y, a menudo, se propagan fuera del entorno protegido. [1] En 2016, la Organización Mundial de la Salud clasificó provisionalmente el LFCBG como LFCBG-CI. [2] De manera similar al DLBCL-CI, el DLBCL-FA implica la proliferación de células B grandes infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB) en espacios anatómicos restringidos que brindan protección contra el sistema inmunológico de un individuo . Sin embargo, el DLBCL-FA difiere del DLBCL-CI en muchas otras formas, incluida, la más importante, su naturaleza comparativamente benigna. [3] Algunos investigadores han sugerido que esta enfermedad debería considerarse un trastorno linfoproliferativo no maligno o premaligno en lugar de un DLBCL-CI maligno. [2] [3] [4]
El DLBCL-AF es una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr (EBV+ LPD), es decir, una enfermedad en la que los linfocitos infectados con el virus de Epstein-Barr (EBV) proliferan excesivamente en uno o más tejidos. El EBV infecta a aproximadamente el 95 % de la población mundial sin causar síntomas , síntomas menores no específicos o mononucleosis infecciosa . Luego, el virus entra en una fase de latencia en la que el individuo infectado se convierte en portador asintomático del virus durante toda su vida. Algunas semanas, meses, años o décadas después, una fracción muy pequeña de estos portadores desarrolla alguna de las diversas enfermedades benignas o malignas asociadas al EBV . [5] En el DLBCL-AF, así como en el DLBCL-CI, el EBV infecta a las células B para promover su proliferación y, por lo tanto, el desarrollo de cualquiera de las enfermedades. [6]
El DLBCL-FA se desarrolla más comúnmente dentro de sitios secuestrados inmunológicamente, como cavidades corporales (p. ej. , pseudoquistes ) y cuerpos extraños (p. ej. , válvulas cardíacas artificiales ) donde se ha depositado fibrina , un producto de degradación del factor de coagulación sanguínea , fibrinógeno . Casi siempre se descubre como un hallazgo incidental en muestras tomadas de estos sitios cuando se examinan por razones no relacionadas directamente con los infiltrados de DLBCL-FA. [2] Como se revisó en una publicación de 2019, el trastorno ha sido diagnosticado en 47 personas que son predominantemente varones de edad avanzada; es casi uniformemente susceptible a varios tratamientos y tiene un curso benigno. [6] Sin embargo, la enfermedad, cuando ocurre dentro de sitios vasculares o cardíacos, tiene el riesgo de complicarse por el desarrollo de embolias debido al desprendimiento de coágulos de sangre que viajan a través del sistema vascular para causar, p. ej ., accidentes cerebrovasculares . [3]
Los individuos con FA-DLBCL son típicamente hombres (~70% de los casos) de 25 a 96 años (~75% de los casos tienen >50 años). [6] Presentan anormalidades asociadas con una larga data (1-20 años [6] ): a) mixoma cardíaco (es decir, un tumor mixoide de tejido conectivo primitivo en la aurícula del corazón ); b) hematoma subdural (es decir, una acumulación de sangre entre la capa interna de la duramadre y la aracnoides de las meninges que rodean el cerebro ; c) hidrocele testicular (es decir, acumulación de líquido dentro del espacio potencial entre las dos capas del cavum vaginale , de un testículo ); d) pseudoquiste [7] (es decir, un quiste que carece de células epiteliales o endoteliales ) o quiste [4] de los riñones, bazo, ovario, glándula suprarrenal , espacio retroperitoneal u otro tejido; y e) trombos intravasculares; f) implantes de un cuerpo extraño como una válvula cardíaca artificial , reemplazo de articulación , [7] o stent metálico (es decir, un tubo colocado dentro de un vaso sanguíneo para mantenerlo abierto). [6] La mayoría de los casos han involucrado mixomas auriculares (~31%), pseudoquistes (~28%), dispositivos protésicos (23%) y hematomas crónicos (18%). [2] Los síntomas de la enfermedad son atribuibles a la condición preexistente, no al DLBCL-AF que se ha desarrollado en el sitio secuestrado inmunológicamente. [2]
Los estudios actuales sugieren que el VEB transforma las células B que infecta en células de rápida proliferación que, en el caso del DLBCL-AF, pueden evitar el ataque del sistema inmunológico porque se encuentran en sitios desprovistos de vasos sanguíneos pequeños, sobrecargados con trombos de fibrina y/o desechos resultantes de la muerte de células, y por lo tanto carecen de células inflamatorias [2] incluyendo células T citotóxicas , [8] un tipo especializado de linfocito que puede matar células infectadas por el VEB. [2] [5] Estos sitios inmunológicamente privilegiados se encuentran típicamente en ciertas cavidades corporales o en cuerpos extraños . Dado que las células infectadas por el VEB están sujetas al ataque inmunológico cuando abandonan estos sitios, se cree que el DLBCL-AF sigue siendo una enfermedad no invasiva, no metastásica y limitada al sitio. [2] A diferencia de la mayoría de las otras formas de DLBCL, incluyendo DLBCL-CI, las células neoplásicas en FA-DLBCL tienen relativamente pocas anomalías genéticas, [2] o expresiones anormales de genes como MYC [3] y p53 [8] que están implicados en el desarrollo de malignidad. Sin embargo, el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) , que actúa para suprimir el brazo adaptativo del sistema inmunológico , se sobreexpresa en las células B neoplásicas de FA-DLBCL y puede contribuir aún más a la capacidad de estas células para evitar el ataque inmunológico. [8]
El FA-DLBCL es un hallazgo incidental realizado mediante el examen histológico de tejidos obtenidos en una cirugía realizada por razones no relacionadas con el FA-DLBCL. Microscópicamente, estos tejidos están compuestos de pequeños focos de infiltrados compuestos de grandes células linfoides incrustadas en un fondo de fibrina [6] o desechos. [8] Los análisis inmunohistoquímicos revelan que las grandes células neoplásicas son células B por su expresión de proteínas marcadoras de células B (p. ej. , CD20 , CD30 , CD45 , CD79a , PAX5 y MUM1 ) [2] y están infectadas con el VEB por su expresión de las proteínas de este virus, p. ej. , EBNA2 y LMP1 . [6] Por lo general, estas células evidencian una alta tasa de proliferación [6] y son células B activadas en lugar de no activadas (es decir, células B del centro germinal o células B no clasificables) como se identifica mediante análisis inmunohistoquímicos (ver células B activadas ). Las lesiones muestran relativamente poca o ninguna evidencia de inflamación crónica [2] excepto algunos casos que surgen en pseudoquistes o hematomas crónicos que pueden mostrar células linfoplasmocíticas (es decir, células con características morfológicas combinadas de linfocitos y células plasmáticas ) que rodean los infiltrados de células B neoplásicas. [3] Las lesiones tampoco muestran evidencia de formación de masa tumoral [1] en el sitio de la enfermedad y no se extienden más allá de sus sitios de origen. [6]
El LDCBG-FA-CI y el LDCBG-FA son linfomas de células B. Ambas enfermedades parecen ser provocadas por células B grandes, activadas e infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB) y se desarrollan en espacios que se sabe o se cree que están secuestrados del sistema inmunitario. A diferencia del LDCBG-CI, el LDCBG-FA se descubre como un infiltrado incidental [1] que se desarrolla en o alrededor de sitios que no están involucrados en la inflamación crónica, como pseudoquistes, [3] quistes [9] cuerpos extraños, hematomas, trombos formados en arterias grandes y mixomas. [3] Además, a diferencia del LDCBG-CI, las lesiones en el LDCBG-FA no forman masas y, en casi todos los casos, no se extienden más allá de su sitio de origen; por lo general, las lesiones del LDCBG-FA son pequeños infiltrados compuestos de láminas, cintas o grupos de células B grandes proliferantes dentro de tejidos avasculares que a menudo están recubiertos o contienen abundante fibrina y, por lo general, tienen pocos o ningún otro tipo de células inflamatorias. [3] La enfermedad a menudo parece ser una proliferación no maligna de células B grandes EBV+ que no pueden sobrevivir fuera de los sitios secuestrados: [2] El DLBCL-CI es un linfoma agresivo con una tasa de supervivencia general a cinco años del 20 al 35 %, mientras que el FA-DLBCL generalmente tiene un resultado muy favorable. [1]
Los casos de FA-DLBCL se han tratado mediante cirugía; regímenes de quimioterapia como CHOP (es decir, ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina , oncovin y prednisona o prednisolona ) o R-CHOP (es decir, rituximab más CHOP); radioterapia ; o una combinación de estas modalidades. Independientemente del tipo de tratamiento, 30 de los 36 casos de FA-DBCL para los que hay resultados de seguimiento tuvieron un curso benigno sin recurrencia de la enfermedad durante 1 a 130 meses. Todos los casos que surgieron en pseudoquistes tuvieron resultados favorables. Ocurrieron recurrencias locales de la enfermedad en sitios distintos de los pseudoquistes, pero respondieron a un tratamiento adicional. Tres individuos con enfermedad ubicada en trombos tuvieron complicaciones tromboembólicas graves ; dos de ellos murieron a causa de esta complicación. Un individuo al que se le extrajo un linfoma difuso de células B grandes asociado al virus de Epstein-Barr (EBV+DLBCL) de un hematoma subdural desarrolló un linfoma difuso de células B grandes asociado al virus de Epstein-Barr (EBV+DLBCL) en un sitio del cerebro cercano al hematoma original; este caso sugiere que el linfoma difuso de células B grandes asociado al virus de Epstein-Barr puede transformarse en la enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr mucho más maligna, el DLBCL EBV+. El número limitado de casos de DLBCL asociados al virus de Epstein-Barr notificados hasta 2019 no muestra definitivamente cuál de sus tratamientos es superior. [6] Sin embargo, los hallazgos sí sugieren que los casos que se pueden extirpar quirúrgicamente por completo se curan solo con cirugía y deben considerarse como una enfermedad linfoproliferativa positiva para el virus de Epstein-Barr, mientras que la enfermedad en el corazón, la vasculatura o el hematoma puede estar asociada con complicaciones graves y requerir quimioterapia. [3]