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Ligasa de ADN 3

La ADN ligasa 3 , también ADN ligasa III , es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen LIG3 . [5] [6] LIG3 codifica las ADN ligasas dependientes de ATP que sellan las interrupciones en la cadena principal fosfodiéster del ADN dúplex .

Existen tres familias de ligasas de ADN dependientes de ATP en eucariotas . [7] Estas enzimas utilizan el mismo mecanismo de reacción de tres pasos; (i) formación de un intermediario covalente enzima-adenilato; (ii) transferencia del grupo adenilato al extremo fosfato 5' de una muesca de ADN; (iii) formación de un enlace fosfodiéster. A diferencia de los miembros de la familia LIG1 y LIG4 que se encuentran en casi todos los eucariotas, los miembros de la familia LIG3 están menos ampliamente distribuidos. [8] LIG3 codifica varias especies distintas de ligasas de ADN mediante mecanismos de iniciación de traducción alternativa y empalme alternativo que se describen a continuación.

Estructura, unión al ADN y actividades catalíticas

Las ligasas de ADN dependientes de ATP eucariotas tienen una región catalítica relacionada que contiene tres dominios, un dominio de unión al ADN , un dominio de adenilación y un dominio de pliegue de unión de oligonucleótidos / oligosacáridos . Cuando estas enzimas se acoplan a una mella en el ADN dúplex, estos dominios rodean el dúplex de ADN y cada uno hace contacto con el ADN. La estructura de la región catalítica de la ADN ligasa III complejada con un ADN mellado se ha determinado por cristalografía de rayos X y es notablemente similar a la formada por la región catalítica de la ADN ligasa I humana unida al ADN mellado. [9] Una característica única de las ADN ligasas codificadas por el gen LIG3 es un dedo de zinc N-terminal que se asemeja a los dos dedos de zinc en el extremo N de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 ( PARP1 ). [10] Al igual que con los dedos de zinc de PARP1, el dedo de zinc de la ADN ligasa III está involucrado en la unión a las roturas de la cadena de ADN. [10] [11] [12] Dentro del polipéptido ADN ligasa III, el dedo de zinc coopera con el dominio de unión al ADN para formar un módulo de unión al ADN. [13] Además, el dominio de adenilación y un dominio de pliegue de unión de oligonucleótidos/oligosacáridos forman un segundo módulo de unión al ADN. [13] En el modelo de navaja propuesto por el laboratorio Ellenberger, [13] el módulo dedo de zinc-dominio de unión al ADN sirve como un sensor de rotura de cadena que se une a las interrupciones de cadena simple de ADN independientemente de la naturaleza de los extremos de la rotura de cadena. Si estas roturas son ligables, se transfieren al módulo dominio de adenilación-dominio de pliegue de unión de oligonucleótidos/oligosacáridos que se une específicamente a las mellas ligables. En comparación con las ADN ligasas I y IV, la ADN ligasa III es la enzima más activa en la unión intermolecular de dúplex de ADN. [14] Esta actividad depende predominantemente del dedo de zinc de la ADN ligasa III, lo que sugiere que los dos módulos de unión al ADN de la ADN ligasa III pueden ser capaces de acoplarse simultáneamente a extremos de ADN dúplex. [9] [13]

Empalme alternativo

Los mecanismos alternativos de iniciación de la traducción y empalme alteran las secuencias amino y carboxiterminales que flanquean la región catalítica de la ADN ligasa III. [15] [16] En el mecanismo de empalme alternativo, el exón que codifica un dominio C-terminal de la proteína 1 de susceptibilidad al cáncer de mama ( BRCT ) en el C-terminal de la ADN ligasa III-alfa se reemplaza por una secuencia corta con carga positiva que actúa como una señal de localización nuclear , generando la ADN ligasa III-beta. Esta variante empalmada alternativamente, hasta la fecha, solo se ha detectado en células germinales masculinas. [16] Con base en su patrón de expresión durante la espermatogénesis, parece probable que la ADN ligasa IIIbeta esté involucrada en la recombinación meiótica y/o la reparación del ADN en espermatozoides haploides , pero esto no se ha demostrado definitivamente. Aunque un ATG interno es el sitio preferido para la iniciación de la traducción dentro del marco de lectura abierto de la ADN ligasa III , las iniciaciones de la traducción también ocurren en el primer ATG dentro del marco de lectura abierto, lo que resulta en la síntesis de un polipéptido con una secuencia de orientación mitocondrial N-terminal . [15] [17] [18]

Función celular

Como se mencionó anteriormente, el ARNm de la ADN ligasa III-alfa codifica versiones nucleares y mitocondriales de la ADN ligasa III-alfa. La ADN ligasa III-alfa nuclear existe y funciona en un complejo estable con la proteína de reparación del ADN XRCC1 . [19] [20] Estas proteínas interactúan a través de sus dominios BRCT C-terminales . [16] [21] La XRCC1 no tiene actividad enzimática, sino que parece actuar como una proteína de andamiaje al interactuar con una gran cantidad de proteínas involucradas en la escisión de bases y la reparación de roturas de cadena simple . La participación de XRCC1 en estas vías es consistente con el fenotipo de las células xrcc1. [19] A diferencia de la ADN ligasa III-alfa nuclear, la ADN ligasa III-alfa mitocondrial funciona independientemente de XRCC1, que no se encuentra en las mitocondrias. [22] Parece que la ADN ligasa III-alfa nuclear forma un complejo con XRCC1 en el citoplasma y la posterior orientación nuclear del complejo resultante está dirigida por la señal de localización nuclear de XRCC1 . [23] Aunque la ADN ligasa III-alfa mitocondrial también interactúa con XRCC1, es probable que la actividad de la secuencia de orientación mitocondrial de la ADN ligasa III-alfa sea mayor que la actividad de la señal de localización nuclear de XRCC1 y que el complejo ADN ligasa III-alfa/XRCC1 se interrumpa cuando la ADN ligasa III-alfa mitocondrial pasa a través de la membrana mitocondrial.

Dado que el gen LIG3 codifica la única ADN ligasa en las mitocondrias, la inactivación del gen LIG3 da como resultado la pérdida de ADN mitocondrial que a su vez conduce a la pérdida de la función mitocondrial. [24] [25] [26] Los fibroblastos con el gen Lig3 inactivado se pueden propagar en el medio suplementado con uridina y piruvato. Sin embargo, estas células carecen de ADNmt. [27] Los niveles fisiológicos de ADN mitocondrial ligasa III parecen excesivos, y las células con un contenido mitocondrial 100 veces reducido de ADN mitocondrial ligasa III-alfa mantienen un número normal de copias de ADNmt. [27] El papel esencial de la ADN ligasa III-alfa en el metabolismo del ADN mitocondrial puede ser cumplido por otras ADN ligasas, incluida la ADN ligasa dependiente de NAD de E. coli , si se dirigen a las mitocondrias. [24] [26] De esta manera, se pueden generar células viables que carecen de la ADN ligasa nuclear III-alfa. Si bien la ADN ligasa I es la enzima predominante que une los fragmentos de Okazaki durante la replicación del ADN, ahora es evidente que el complejo ADN ligasa III-alfa/XRCC1 permite que las células que carecen o tienen una actividad reducida de la ADN ligasa I completen la replicación del ADN. [24] [26] [28] [29] Dados los estudios bioquímicos y de biología celular que vinculan el complejo ADN ligasa III-alfa/XRCC1 con la reparación por escisión y la reparación de roturas de una sola hebra del ADN, [30] [31] [32] fue sorprendente que las células que carecían de la ADN ligasa nuclear III-alfa no exhibieran una sensibilidad significativamente aumentada al agente que daña el ADN. [24] [26] Estos estudios sugieren que existe una redundancia funcional significativa entre la ADN ligasa I y la ADN ligasa III-alfa en estas vías de reparación del ADN nuclear. En las células de mamíferos, la mayoría de las roturas de doble cadena de ADN se reparan mediante la unión de extremos no homólogos ( NHEJ ) dependiente de la ADN ligasa IV. [33] La ADN ligasa III-alfa participa en una vía NHEJ alternativa menor que genera translocaciones cromosómicas . [34] [35] A diferencia de las otras funciones de reparación del ADN nuclear, parece que el papel de la ADN ligasa III-alfa en la NHEJ alternativa es independiente de XRCC1. [36]

Importancia clínica

A diferencia de los genes LIG1 y LIG4, [37] [38] [39] [40] no se han identificado mutaciones heredadas en el gen LIG3 en la población humana. Sin embargo, la ADN ligasa III-alfa se ha implicado indirectamente en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas . En el cáncer, la ADN ligasa III-alfa se sobreexpresa con frecuencia y esto sirve como un biomarcador para identificar células que dependen más de la vía NHEJ alternativa para la reparación de roturas de doble cadena de ADN. [41] [42] [43] [44] Aunque la mayor actividad de la vía NHEJ alternativa causa inestabilidad genómica que impulsa la progresión de la enfermedad, también constituye un nuevo objetivo para el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas para células cancerosas. [42] [43] Se han identificado varios genes que codifican proteínas que interactúan directamente con la ADN ligasa III-alfa o indirectamente a través de interacciones con XRCC1 como mutados en enfermedades neurodegenerativas hereditarias. [45] [46] [47] [48] [49] Por lo tanto, parece que las transacciones de ADN que involucran a la ADN ligasa III-alfa juegan un papel importante en el mantenimiento de la viabilidad de las células neuronales .

La LIG3 tiene un papel en la reparación de roturas de doble cadena mediante unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). Es una de las 6 enzimas necesarias para esta vía de reparación del ADN propensa a errores. [50] La LIG3 se regula positivamente en la leucemia mieloide crónica, [44] el mieloma múltiple, [51] y el cáncer de mama. [42]

Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos habitual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Véase también trastorno de deficiencia de reparación del ADN ). De forma similar, se ha descubierto con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento de los daños no reparados del ADN que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por LIG3 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer.

Notas

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