La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides (BPDCN) es una neoplasia maligna hematológica poco común . Inicialmente se consideró como una forma de linfoma cutáneo derivado de linfocitos y, alternativamente, se denominó tumor hematodérmico CD4+CD56+, linfoma blástico de células NK [1] y leucemia agranular de células NK CD4+. [2] Más tarde, sin embargo, se determinó que la enfermedad era una neoplasia maligna de células dendríticas plasmocitoides en lugar de linfocitos y, por lo tanto, se denominó neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides. En 2016, la Organización Mundial de la Salud designó a BPDCN como una categoría separada dentro de la clase mieloide de neoplasias. [3] Se estima que BPDCN constituye el 0,44% de todas las neoplasias malignas hematológicas. [4]
La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides es una neoplasia maligna agresiva con características de linfoma cutáneo (p. ej., infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas en la piel para formar lesiones únicas o múltiples) y/o leucemia (es decir, células dendríticas plasmocitoides malignas en la sangre y la médula ósea). [2] Si bien comúnmente se presenta con estas características clínicas, la BPDCN, particularmente en sus etapas más avanzadas, también puede involucrar infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas y, por lo tanto, lesiones en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos , el sistema nervioso central u otros tejidos. La neoplasia se presenta en personas de todas las edades pero predomina en los ancianos; en los niños, afecta por igual a hombres y mujeres, pero en los adultos es mucho más común (~75% de los casos) en los hombres. [5]
La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides generalmente responde a los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar neoplasias malignas hematológicas. Sin embargo, con demasiada frecuencia la enfermedad reaparece rápidamente y lo hace en una forma más resistente a los medicamentos . [5] Además, la enfermedad puede ocurrir en asociación con el síndrome mielodisplásico o transformarse en leucemia mieloide aguda . [4] En consecuencia, BPDCN tiene una tasa de supervivencia a 5 años muy baja. [5] Por lo tanto, los estudios de investigación traslacionales actuales sobre el tratamiento de BPDCN se han centrado en regímenes no quimioterapéuticos que se dirigen a las vías moleculares que pueden promover la enfermedad. [6]
La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides ocurre en niños, [5] incluidos los recién nacidos , [7] pero es más común en adultos, particularmente en aquellos entre 60 y 80 años. [5] La BPDCN generalmente (es decir, del 61% [5] al 90% [8] de los casos) se presenta con lesiones cutáneas, es decir, nódulos, tumores, pápulas rojas o moradas , parches parecidos a hematomas y/o úlceras que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [2] Las lesiones se deben a infiltraciones difusas de la piel por CDp malignas. En un estudio grande, esta presentación estuvo acompañada de inflamación de los ganglios linfáticos , generalmente en el cuello, debido a infiltraciones malignas de pDC (~50% de los casos); agrandamiento del hígado (~16% de los casos) y/o del bazo (26% de los casos), también debido a infiltraciones malignas de pDC; [5] niveles elevados de pDC maligna en sangre (es decir, >2 % de las células nucleadas) (~40 % de los casos), médula ósea (~65 % de los casos) y líquido cefalorraquídeo (47 % de los casos infantiles, pero se detecta con menos frecuencia en niños). casos de adultos). [5] Los casos más avanzados o graves pueden presentarse con agrandamientos extremos de órganos y/o ganglios linfáticos, lesiones cutáneas en prácticamente cualquier sitio y evidencia clínica de infiltraciones malignas de pDC en las mamas, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, huesos y senos paranasales. , oídos o testículos. [5] Aproximadamente el 10% de las personas con BPDCN presentan una enfermedad similar a la leucemia , [4] es decir, presentan pDC malignas circulantes, anemia , trombocitopenia y/o leucopenia debido a extensas infiltraciones de pDC malignas en la médula ósea. [4] Una fase leucémica de la enfermedad es una característica común de la BPDCN en etapa terminal y posterior a la terapia con recaídas. [2]
Hay tres tipos de células dendríticas , las células dendríticas plasmocíticas (pDC) y dos tipos de células dendríticas convencionales (cDC), las mieloides cDC1 y las mieloides cDC2. [9] Las pDC circulan en la sangre, representan <0,4% de todas las células sanguíneas nucleadas y están presentes en diversos tejidos hematológicos, como los ganglios linfáticos y el bazo. [2] Su función principal es detectar y luego iniciar respuestas inmunes a patógenos intracelulares , particularmente virus como el herpes labial que causa el virus del herpes simple , el VIH y los virus de la hepatitis , pero también bacterias como el Mycobacterium tuberculosis que causa la tuberculosis , hongos como como el Aspergillus fumigatus, que causa la aspergilosis , y parásitos como Plasmodium falciparum , que causa la malaria . Tras la detección de estos patógenos intracelulares, las pCD inician respuestas inmunitarias produciendo cantidades masivas de interferones de tipo I [10] y tipo III [9] , así como al diferenciarse (es decir, madurar) en células dendríticas convencionales que promueven aún más las respuestas inmunitarias, por ejemplo, funcionando como células presentadoras de antígenos . [10] Las pDC malignas en BPDCN tienen la apariencia de células dendríticas plasmocitoides inmaduras . Se distinguen de otros tipos de células dendríticas, mieloides , linfoides y NK por exhibir al menos varias de las siguientes propiedades: 1) morfología plasmocitoide ; 2) producción de grandes cantidades de interferones tipo I cuando se estimulan adecuadamente; 3) capacidad de diferenciarse en células dendríticas convencionales cuando se estimulan adecuadamente; 4) la expresión de proteínas marcadoras clave como la granzima B , [10] TCF4 , [11] receptor de interleucina-3 (es decir, CD123), CLEC4C y Neuropilina , [9] y 5) falta de expresión de ciertas proteínas marcadoras que comúnmente se expresada por linajes de células mieloides , linfoides y NK . [11]
La neoplasia blástica de células dendríticas plasmocitoides surge típicamente después de la adquisición en serie de múltiples anomalías genéticas en pDC o sus células precursoras. Las mutaciones inactivadoras (es decir, mutaciones que hacen que el gen produzca ningún producto o un producto menos activo) en el gen TET2 son la anomalía genética más común en la enfermedad, [11] ocurren en el 32-67% de todos los casos de BPDCN y a menudo van acompañadas de mutaciones. en el gen NPM1 o SRSF2 . Muchas otras anomalías genéticas están asociadas con la enfermedad: 1) mutaciones en NRAS, ASXL1 y TP53 ; 2) deleciones del locus CDKN2A-ARF-CDKN2B en el brazo corto del cromosoma 9, locus CDKN1B en el brazo corto del cromosoma 12, locus RB1 en el brazo largo del cromosoma 13 o locus NRC1 en el brazo largo del cromosoma 5; 3) fusiones de KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo corto del cromosoma 10, SUPT3H en el brazo corto del cromosoma con MYC en el brazo largo del cromosoma 8, o KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo largo del cromosoma 19; [12] y 4) duplicación o pérdida de cromosomas completos, particularmente los cromosomas 9, 13 o 15. [4] Los estudios de laboratorio indican que las pDC malignas tienen una vía NF-κB patológicamente hiperactiva que promueve su supervivencia y la producción de varias citocinas ) que estimular su propia proliferación. [8] Presumiblemente, estas anomalías genéticas conducen a la activación de la vía NF-κB y/u otras vías de activación celular que promueven la supervivencia, la proliferación y/u otros rasgos fenotípicos malignos en pDC y, por lo tanto, causan BPDCN. [12]
La BPDCN se sugiere mediante una biopsia de lesiones cutáneas que revela la infiltración de células blásticas de tamaño mediano (es decir, inmaduras) en la dermis sin afectar la epidermis. [4] Estas células exhiben núcleos irregulares, cromatina fina y al menos un nucléolo pequeño . [8] Estas células blásticas también se pueden observar en la circulación, la médula ósea u otros tejidos y sugieren BPDCN. Sin embargo, el diagnóstico de esta enfermedad requiere la determinación de que estas células son células blásticas pDC en lugar de AML, linfoma linfoblástico de células T (TCLL) o células blásticas agresivas de leucemia de células NK (NKL). Varios estudios han ofrecido criterios similares pero no idénticos para realizar esta determinación. Todos los estudios coinciden en que la pDC debe tener una morfología plasmocitoide típica y expresar un perfil particular de proteínas marcadoras detectadas mediante inmunoensayo y/o citometría de flujo . Sin embargo, los estudios no están de acuerdo sobre qué proteínas marcadoras perfilar. El perfil de un estudio analizó 1) CD4 , CD56 , CD123 (es decir, receptor de interleucina-3 y TLC1, que se expresan en 80 a 100 % de las pDC, pero son poco comunes en los blastos de AML, TCLL o NKL); 2) CD2AP y CLEC4C que son exclusivos de pDC; y 3) mieloperoxidasa , lisozima , CD34 , CD14 , CD11c y CD163 , que son exclusivos de los blastos de AML, TCLL o NKL. [4] Otros dos estudios recomendaron analizar conjuntos algo diferentes de proteínas marcadoras. [2] [12]
No se han realizado estudios controlados para definir el tratamiento óptimo para BPDCN. [8] Los estudios en un pequeño número de personas con la enfermedad han encontrado que los regímenes de quimioterapia estándar utilizados para los tratamientos de inducción iniciales de la AML , la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de alto grado brindan tasas de remisión completa del 77 %, 93 % y 80 %. %, respectivamente, en PBDN infantiles y 47%, 77% y 53%, respectivamente, en PBDN adultos. Sin embargo, estas remisiones fueron de corta duración: el tiempo medio posterior al tratamiento hasta la recaída o la muerte fue de 12 meses para los niños y de 6,8 meses para los adultos. [5] Dadas estas bajas tasas de remisión y supervivencia, se han agregado otros tratamientos a los regímenes de tratamiento iniciales. Los estudios han demostrado que la adición de fármacos administrados por vía intratecal (administrados directamente en el canal espinal ) como profilaxis prolonga el período de enfermedad libre del SNC y aumenta la supervivencia general. El trasplante de células madre hematopoyéticas después de la remisión inicial inducida por la quimioterapia también prolonga estas remisiones y, se sugiere, ofrece potencial para curar la enfermedad. (Un efecto de injerto contra leucemia puede haber contribuido a los beneficios observados después del trasplante). [4] Los estudios aún no han determinado si las células madre alogénicas (es decir, tomadas de otros) o autólogas (es decir, tomadas de uno mismo) logran mejores resultados, aunque Un estudio retrospectivo realizado en Japón encontró que las células madre autólogas daban tasas de supervivencia general y libre de progresión significativamente mejores. [8] Está previsto realizar un estudio de investigación clínica de fase I para evaluar la seguridad y eficacia de un régimen de quimioterapia combinada que consiste en metotrexato , L-asparaginasa , idarrubicina y dexametasona seguido de un trasplante alogénico o autólogo de médula ósea en 26 participantes con diagnóstico reciente de BPDCN, pero aún no se encuentra en su fase de contratación. [13]
Si bien pocos estudios han informado sobre el tratamiento de BPDCN que ha recurrido después de la terapia inicial, las infusiones de linfocitos de donantes junto con tratamientos de quimioterapia alternativos han inducido segundas remisiones completas o parciales en unos pocos pacientes. [4]
Tagraxofusp-erzs (nombre comercial Elzonris; anteriormente SL-401 y DT388-IL3) fue aprobado en los Estados Unidos en diciembre de 2018 para el tratamiento de BPDCN. [14] Tagraxofusp-erzs es una proteína de fusión que consiste en interleucina 3 (es decir, IL-3) fusionada a la toxina de la difteria . La proteína de fusión mata fácilmente las pDC cultivadas uniéndose a sus receptores de IL-3 para así poder entrar a las células y luego bloquear la síntesis de proteínas de estas células (debido a la inhibición del factor de elongación 2 eucariota mediada por la toxina diftérica ). [15]
Debido a las altas tasas de recurrencia después del tratamiento inicial y los cortos tiempos de supervivencia general de los individuos con BPDCN, el pronóstico de la enfermedad es malo. Sin embargo, estudios adicionales de regímenes de tratamiento que incluyen quimioterapia intratecal y trasplante de células madre hematológicas en los regímenes de tratamiento iniciales (ver sección anterior) y tratamientos farmacológicos no quimioterapéuticos más nuevos (ver sección siguiente) pueden mejorar esta situación. [8]
UCART123 son células portadoras de receptores de células T quiméricas , es decir, linfocitos T diseñados para portar un anticuerpo monoclonal que les dirige a atacar y destruir las células BPDCN. La infusión intravenosa de estas células en pacientes con BPDCN se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 [16], pero en septiembre de 2017, la Administración Federal de Medicamentos los suspendió porque un paciente desarrolló un síndrome de liberación de citoquinas de Grado 5 (es decir, letal) (ver UCART123#CAR- T tratamiento del cáncer ). [16] La suspensión se levantó en noviembre de 2017 después de que en el ensayo se utilizaran cantidades reducidas de células y se aplicaran condiciones adicionales. [17] Un nuevo ensayo clínico de fase 1 está reclutando ahora a 76 nuevos pacientes para estudiar la seguridad y eficacia de UCAR123 en el tratamiento de BPDCN. El estudio comenzó en junio de 2017 y está previsto que finalice en diciembre de 2021. [18]
BCL-2 es una proteína celular que puede actuar para inhibir la muerte celular debido a la apoptosis . El gen BCL-2 parece ser uno de los genes más regulados (es decir, hiperactivos) en BPDCN. Venetoclax inhibe la acción inhibidora de la apoptosis de BCL-2 y demostró ser activo en el tratamiento de dos pacientes con BPDCN en recaída o refractaria. [8] Está previsto realizar un ensayo clínico de fase I que pruebe la seguridad y eficacia del fármaco en BPDCN, pero aún no se encuentra en su fase de reclutamiento. [19]