stringtranslate.com

elemento de aluminio

Un elemento Alu es un tramo corto de ADN caracterizado originalmente por la acción de la endonucleasa de restricción de Arthrobacter luteus (Alu) . [1] Los elementos Alu son los elementos transponibles más abundantes en el genoma humano , presentes en más de un millón de copias. [2] Se pensaba que los elementos Alu eran ADN egoísta o parásito, porque su única función conocida es la autoreproducción. Sin embargo, es probable que desempeñen un papel en la evolución y se han utilizado como marcadores genéticos . [3] [4] Se derivan del pequeño ARN citoplasmático 7SL , un componente de la partícula de reconocimiento de señales . Los elementos Alu están altamente conservados dentro de los genomas de los primates y se originaron en el genoma de un ancestro de los supraprimates . [5]

Las inserciones de Alu han sido implicadas en varias enfermedades humanas hereditarias y en diversas formas de cáncer.

El estudio de los elementos Alu también ha sido importante para dilucidar la genética de las poblaciones humanas y la evolución de los primates , incluida la evolución de los humanos .

Cariotipo de un linfocito humano femenino (46, XX). Los cromosomas se hibridaron con una sonda para elementos Alu (verde) y se tiñeron con TOPRO-3 (rojo). Los elementos Alu se utilizaron como marcador de cromosomas y bandas de cromosomas ricas en genes.

familia alu

La familia Alu es una familia de elementos repetitivos en los genomas de primates , incluido el genoma humano . [6] Los elementos Alu modernos tienen aproximadamente 300 pares de bases de largo y, por lo tanto, se clasifican como elementos nucleares cortos intercalados (SINE) entre la clase de elementos repetitivos del ADN. La estructura típica es 5' - Parte A - A5TACA6 - Parte B - Cola PolyA - 3', donde la Parte A y la Parte B (también conocidas como "brazo izquierdo" y "brazo derecho") son secuencias de nucleótidos similares. Dicho de otra manera, se cree que los elementos Alu modernos surgieron de una fusión de cabeza a cola de dos FAM (monómeros antiguos fósiles) distintos hace más de 100 millones de años, de ahí su estructura dimérica de dos monómeros similares, pero distintos (brazos izquierdo y derecho) unidos. por un enlazador rico en A. Se cree que ambos monómeros evolucionaron a partir de 7SL, también conocido como SRP RNA . [7] La ​​longitud de la cola poliA varía entre las familias de Alu .

Hay más de un millón de elementos Alu intercalados en todo el genoma humano y se estima que alrededor del 10,7% del genoma humano consta de secuencias de Alu . Sin embargo, menos del 0,5% son polimórficos (es decir, se presentan en más de una forma o morfología). [8] En 1988, Jerzy Jurka y Temple Smith descubrieron que los elementos Alu estaban divididos en dos subfamilias principales conocidas como AluJ (llamada así por Jurka) y AluS (llamada así por Smith), y otras subfamilias Alu también fueron descubiertas de forma independiente por varios grupos. [9] Más tarde, una subsubfamilia de AluS que incluía elementos activos de Alu recibió el nombre separado AluY. El linaje AluJ, que data de hace 65 millones de años, es el más antiguo y menos activo del genoma humano. El linaje más joven, AluS, tiene unos 30 millones de años y todavía contiene algunos elementos activos. Finalmente, los elementos AluY son los más jóvenes de los tres y tienen mayor disposición a desplazarse a lo largo del genoma humano. [10] El descubrimiento de las subfamilias Alu condujo a la hipótesis de genes maestros/fuente y proporcionó el vínculo definitivo entre los elementos transponibles (elementos activos) y el ADN repetitivo intercalado (copias mutadas de elementos activos). [11]

Elementos relacionados

Los elementos B1 en ratas y ratones son similares a Alus en que también evolucionaron a partir del ARN 7SL, pero solo tienen un brazo monomérico izquierdo. El 95% de los Alus humanos también se encuentran en los chimpancés, y el 50% de los elementos B en los ratones también se encuentran en las ratas. Estos elementos se encuentran principalmente en intrones y elementos reguladores anteriores de los genes. [12]

La forma ancestral de Alu y B1 es el monómero fósil de Alu (FAM). Existen formas flotantes de los brazos izquierdo y derecho, denominadas monómeros de Alu libres izquierdos (FLAM) y monómeros de Alu libres derechos (FRAM), respectivamente. [13] Un FLAM notable en primates es el lncRNA BC200 .

Características de secuencia

Estructura genética de LINE1 y SINE murinos , incluido Alu.

En Alu se encuentran dos "cajas" promotoras principales: una caja 5' A con el consenso TGGCTCACGCC y una caja 3' B con el consenso GTTCGAGAC ( notación de ácido nucleico IUPAC ). Los ARNt , que se transcriben mediante la ARN polimerasa III , tienen una estructura promotora similar pero más fuerte. [14] Ambas cajas están ubicadas en el brazo izquierdo. [7]

Los elementos Alu contienen cuatro o menos sitios hexámeros de elementos de respuesta al ácido retinoico en su promotor interno , y el último se superpone con la "caja B". [15] En este ejemplo de ARN 7SL ( SRP ) a continuación, los hexámeros funcionales están subrayados con una línea continua, y el tercer hexámero no funcional se indica con una línea de puntos:

GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCAGCTACTCGGG AGGCTG AGGCTGGA GGATCG CTTG AGTCCA GG AGTTCT GGGCT GTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACATAGCGAGACCCCGTCTC .

La secuencia de reconocimiento de la endonucleasa Alu I es 5' ag/ct 3'; es decir, la enzima corta el segmento de ADN entre los residuos de guanina y citosina (en minúsculas arriba). [dieciséis]

elementos de aluminio

Los elementos Alu son responsables de la regulación de genes específicos de tejidos. También participan en la transcripción de genes cercanos y, en ocasiones, pueden cambiar la forma en que se expresa un gen. [17]

Los elementos Alu son retrotransposones y parecen copias de ADN hechas a partir de ARN codificados por la ARN polimerasa III . Los elementos Alu no codifican productos proteicos. Se replican como cualquier otra secuencia de ADN, pero dependen de los retrotransposones LINE para la generación de nuevos elementos. [18]

La replicación y movilización del elemento Alu comienza mediante interacciones con partículas de reconocimiento de señales (SRP), que ayudan a las proteínas recién traducidas a alcanzar sus destinos finales. [19] Alu RNA forma un complejo de ARN:proteína específico con un heterodímero de proteína que consta de SRP9 y SRP14. [19] SRP9/14 facilita la unión de Alu a los ribosomas que capturan proteínas L1 nacientes . Por lo tanto, un elemento Alu puede tomar el control de la transcriptasa inversa de la proteína L1 , asegurando que la secuencia de ARN de Alu se copie en el genoma en lugar del ARNm de L1. [10]

Los elementos Alu en primates forman un registro fósil que es relativamente fácil de descifrar porque los eventos de inserción del elemento Alu tienen una firma característica que es fácil de leer y fielmente registrada en el genoma de generación en generación. El estudio de los elementos Alu Y (los evolucionados más recientemente) revela detalles de la ascendencia porque lo más probable es que los individuos sólo compartan una inserción de elemento Alu particular si tienen un ancestro común. Esto se debe a que la inserción de un elemento Alu ocurre sólo entre 100 y 200 veces por millón de años, y no se ha encontrado ningún mecanismo conocido de eliminación de uno. Por lo tanto, los individuos con un elemento probablemente descienden de un antepasado que lo tiene, y viceversa, para aquellos que no lo tienen. En genética, la presencia o ausencia de un elemento Alu recientemente insertado puede ser una buena propiedad a considerar al estudiar la evolución humana. [20]

La mayoría de las inserciones del elemento Alu humano se pueden encontrar en las posiciones correspondientes en los genomas de otros primates, pero alrededor de 7.000 inserciones de Alu son exclusivas de los humanos. [21]

Impacto en humanos

Se ha propuesto que los elementos Alu afectan la expresión genética y se ha descubierto que contienen regiones promotoras funcionales para los receptores de hormonas esteroides . [15] [22] Debido al abundante contenido de dinucleótidos CpG que se encuentran en los elementos Alu , estas regiones sirven como un sitio de metilación , contribuyendo a hasta el 30% de los sitios de metilación en el genoma humano. [23] Los elementos Alu también son una fuente común de mutaciones en humanos; sin embargo, tales mutaciones a menudo se limitan a regiones no codificantes del pre-ARNm ( intrones ), donde tienen poco impacto discernible en el portador. [24] Las mutaciones en los intrones (o regiones no codificantes del ARN) tienen poco o ningún efecto sobre el fenotipo de un individuo si la porción codificante del genoma del individuo no contiene mutaciones. Las inserciones de Alu que pueden ser perjudiciales para el cuerpo humano se insertan en regiones codificantes ( exones ) o en ARNm después del proceso de empalme. [25]

Sin embargo, la variación generada puede usarse en estudios del movimiento y ascendencia de poblaciones humanas, [26] y el efecto mutagénico de Alu [27] y de los retrotransposones en general [28] ha jugado un papel importante en la evolución del genoma humano. . También hay una serie de casos en los que las inserciones o eliminaciones de Alu están asociadas con efectos específicos en humanos:

Asociaciones con enfermedades humanas

Las inserciones de Alu a veces son perjudiciales y pueden provocar trastornos hereditarios. Sin embargo, la mayoría de las variaciones de Alu actúan como marcadores que se segregan con la enfermedad, por lo que la presencia de un alelo de Alu particular no significa que el portador definitivamente contraerá la enfermedad. El primer informe sobre la recombinación mediada por Alu que causa una predisposición hereditaria prevalente al cáncer fue un informe de 1995 sobre el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis . [29] En el genoma humano, las más recientemente activas han sido las subfamilias de elementos transposones 22 AluY y 6 AluS debido a su actividad heredada para causar varios cánceres. Por tanto, debido a su importante daño hereditario, es importante comprender las causas que afectan su actividad de transposición. [30]

Las siguientes enfermedades humanas se han relacionado con las inserciones de Alu : [26] [31]

Y las siguientes enfermedades se han asociado con variaciones del ADN de un solo nucleótido en los elementos Alu que afectan los niveles de transcripción: [33]

Las siguientes enfermedades se han asociado con la expansión repetida del pentámero AAGGG en el elemento Alu:

Mutaciones humanas asociadas

Referencias

  1. ^ Schmid, Carl W; Deininger, Prescott L. (1975). "Organización secuencial del genoma humano". Celúla . 6 (3): 345–58. doi :10.1016/0092-8674(75)90184-1. PMID  1052772. S2CID  42804857.
  2. ^ Szmulewicz, Martín N; Novick, Gabriel E; Herrera, René J (1998). "Efectos de las inserciones de Alu sobre la función genética". Electroforesis . 19 (8–9): 1260–4. doi : 10.1002/elps.1150190806. PMID  9694261. S2CID  45917758.
  3. ^ Kidwell, Margaret G; Lisch, Damon R (2001). "Perspectiva: elementos transponibles, ADN parásito y evolución del genoma". Evolución . 55 (1): 1–24. doi :10.1554/0014-3820(2001)055[0001:ptepda]2.0.co;2. PMID  11263730. S2CID  25273865.
  4. ^ Ora, Leslie (2008). "Funciones y utilidad de los genes saltadores de Alu". Scitable.com . Naturaleza . Consultado el 26 de junio de 2019 .
  5. ^ Kriegs, Jan Ole; Churakov, Gennady; Jurka, Jerzy; Brosius, Jürgen; Schmitz, Jürgen (2007). "Historia evolutiva de los SINE derivados de ARN 7SL en supraprimates". Tendencias en Genética . 23 (4): 158–61. doi :10.1016/j.tig.2007.02.002. PMID  17307271.
  6. ^ Arcot, Santosh S.; Wang, Zhenyuan; Weber, James L.; Deininger, Prescott L.; Batzer, Mark A. (septiembre de 1995). "Alu se repite: una fuente para la génesis de los microsatélites de primates". Genómica . 29 (1): 136-144. doi :10.1006/geno.1995.1224. ISSN  0888-7543. PMID  8530063.
  7. ^ ab Häsler, Julien; Strub, Katharina (2006). "Elementos Alu como reguladores de la expresión génica". Investigación de ácidos nucleicos . 34 (19): 5491–7. doi :10.1093/nar/gkl706. PMC 1636486 . PMID  17020921. 
  8. ^ Roy-Engel, AM; Carroll, ML; Vogel, E; Garber, RK; Nguyen, SV; Salem, AH; Batzer, MA; Deininger, PL (2001). "Polimorfismos de inserción de Alu para el estudio de la diversidad genómica humana". Genética . 159 (1): 279–90. doi :10.1093/genética/159.1.279. PMC 1461783 . PMID  11560904. 
  9. ^ Jurka, J; Smith, T (1988). "Una división fundamental en la familia Alu de secuencias repetidas". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 85 (13): 4775–8. Código bibliográfico : 1988PNAS...85.4775J. doi : 10.1073/pnas.85.13.4775 . PMC 280518 . PMID  3387438. 
  10. ^ ab Bennett, EA; Keller, H; Mills, RE; Schmidt, S; Morán, JV; Weichenrieder, O; Devine, SE (2008). "Retrotransposones Alu activos en el genoma humano". Investigación del genoma . 18 (12): 1875–83. doi :10.1101/gr.081737.108. PMC 2593586 . PMID  18836035. 
  11. ^ Richard Shen, M; Batzer, Mark A; Deininger, Prescott L. (1991). "Evolución del gen maestro Alu". Revista de evolución molecular . 33 (4): 311–20. Código Bib : 1991JMolE..33..311R. doi :10.1007/bf02102862. PMID  1774786. S2CID  13091552.
  12. ^ Tsirigos, Aristóteles; Rigoutsos, Isidoro; Stormo, Gary D. (18 de diciembre de 2009). "Las repeticiones de Alu y B1 se han retenido selectivamente en las regiones intrónicas y ascendentes de genes de clases funcionales específicas". PLOS Biología Computacional . 5 (12): e1000610. Código Bib : 2009PLSCB...5E0610T. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000610 . PMC 2784220 . PMID  20019790. 
  13. ^ Kojima, KK (16 de agosto de 2010). "Revisión del monómero de aluminio: generación reciente de monómeros de aluminio". Biología Molecular y Evolución . 28 (1): 13-15. doi : 10.1093/molbev/msq218 . PMID  20713470.
  14. ^ Conti, A; Carnevali, D; Bollati, V; Fustinoni, S; Pellegrini, M; Dieci, G (enero de 2015). "Identificación de loci Alu transcritos con ARN polimerasa III mediante cribado computacional de datos de RNA-Seq". Investigación de ácidos nucleicos . 43 (2): 817–35. doi : 10.1093/nar/gku1361. PMC 4333407 . PMID  25550429. 
  15. ^ ab Vansant, G; Reynolds, WF (1995). "La secuencia consenso de una subfamilia principal de Alu contiene un elemento funcional de respuesta al ácido retinoico". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 92 (18): 8229–33. Código bibliográfico : 1995PNAS...92.8229V. doi : 10.1073/pnas.92.18.8229 . PMC 41130 . PMID  7667273. 
  16. ^ Ullu E, Tschudi C (1984). "Las secuencias de Alu son genes de ARN 7SL procesados". Naturaleza . 312 (5990): 171–2. Código Bib :1984Natur.312..171U. doi :10.1038/312171a0. PMID  6209580. S2CID  4328237.
  17. ^ Britten, RJ (1996). "Inserción de secuencia de ADN y variación evolutiva en la regulación genética". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (18): 9374–7. Código bibliográfico : 1996PNAS...93.9374B. doi : 10.1073/pnas.93.18.9374 . PMC 38434 . PMID  8790336. 
  18. ^ Kramerov, D; Vassetzky, N (2005). "Retroposones cortos en genomas eucarióticos". Revista Internacional de Citología . 247 : 165–221. doi :10.1016/S0074-7696(05)47004-7. PMID  16344113.
  19. ^ ab Weichenrieder, Oliver; Salvaje, Klemens; Strub, Katharina; Cusack, Stephen (2000). "Estructura y ensamblaje del dominio Alu de la partícula de reconocimiento de señales de mamíferos". Naturaleza . 408 (6809): 167–73. Código Bib :2000Natur.408..167W. doi :10.1038/35041507. PMID  11089964. S2CID  4427070.
  20. ^ Terreros, María C.; Alfonso-Sánchez, Miguel A.; Novick; Luis; Lacau; Lowery; Regueiro; Herrera (11 de septiembre de 2009). "Perspectivas sobre la evolución humana: un análisis de los polimorfismos de inserción de Alu". Revista de genética humana . 54 (10): 603–611. doi : 10.1038/jhg.2009.86 . PMID  19745832. S2CID  8153502.
  21. ^ Consorcio de análisis de secuenciación de chimpancés (2005). "Secuencia inicial del genoma del chimpancé y comparación con el genoma humano". Naturaleza . 437 (7055): 69–87. Bibcode : 2005Natur.437...69.. doi : 10.1038/nature04072 . PMID  16136131. ​​S2CID  2638825.
  22. ^ Norris, J; Ventilador, D; Alemán, C; Marcas, JR; Futreal, PA; Wiseman, RW; Iglehart, JD; Deininger, PL; McDonnell, DP (1995). "Identificación de una nueva subclase de repeticiones de ADN de Alu que pueden funcionar como potenciadores transcripcionales dependientes del receptor de estrógeno". La Revista de Química Biológica . 270 (39): 22777–82. doi : 10.1074/jbc.270.39.22777 . PMID  7559405. S2CID  45796017.
  23. ^ Schmid, CW (1998). "¿La evolución SINE excluye la función Alu?". Investigación de ácidos nucleicos . 26 (20): 4541–50. doi : 10.1093/nar/26.20.4541. PMC 147893 . PMID  9753719. 
  24. ^ Lander, Eric S; Linton, Lauren M; Birren, Bruce; Nusbaum, Chad; Zody, Michael C; Baldwin, Jennifer; Devon, Keri; Dewar, Ken; Doyle, Michael; Fitzhugh, William; Funke, Roel; calibre, diane; Harris, Katrina; Heaford, Andrés; Howland, Juan; Kann, Lisa; Lehoczky, Jessica; Levine, Rosie; McEwan, Paul; McKernan, Kevin; Meldrim, James; Mesirov, Jill P; Miranda, Cher; Morris, William; Naylor, Jerome; Raymond, Cristina; Rosetti, Marcos; Santos, Ralph; Sheridan, Andrés; et al. (2001). «Secuenciación inicial y análisis del genoma humano» (PDF) . Naturaleza . 409 (6822): 860–921. Código Bib :2001Natur.409..860L. doi :10.1038/35057062. PMID  11237011.
  25. ^ Deininger, Prescott L; Batzer, Mark A (1999). "Alu se repite y las enfermedades humanas". Genética molecular y metabolismo . 67 (3): 183–93. doi :10.1006/mgme.1999.2864. PMID  10381326. S2CID  15651921.
  26. ^ ab Batzer, Mark A; Deininger, Prescott L (2002). "Alu repeticiones y diversidad genómica humana". Naturaleza Reseñas Genética . 3 (5): 370–9. doi :10.1038/nrg798. PMID  11988762. S2CID  205486422.
  27. ^ Shen, S; Lin, L; Cai, JJ; Jiang, P; Kenkel, EJ; Stroik, MR; Sato, S; Davidson, BL; Xing, Y (2011). "Establecimiento generalizado e impacto regulatorio de los exones de Alu en genes humanos". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (7): 2837–42. Código Bib : 2011PNAS..108.2837S. doi : 10.1073/pnas.1012834108 . PMC 3041063 . PMID  21282640. 
  28. ^ Cordaux, Richard; Batzer, Mark A (2009). "El impacto de los retrotransposones en la evolución del genoma humano". Naturaleza Reseñas Genética . 10 (10): 691–703. doi :10.1038/nrg2640. PMC 2884099 . PMID  19763152. 
  29. ^ Nyström-Lahti, Minna; Kristo, Paula; Nicolaides, Nicolás C; Chang, Sheng-Yung; Aaltonen, Lauri A; Moisio, Anu-Liisa; Järvinen, Heikki J; Mecklin, Jukka-Pekka; Kinzler, Kenneth W; Vogelstein, Bert; de la Chapelle, Alberto; Peltomäki, Päivi (1995). "Mutaciones fundadoras y recombinación mediada por Alu en el cáncer de colon hereditario". Medicina de la Naturaleza . 1 (11): 1203–6. doi :10.1038/nm1195-1203. PMID  7584997. S2CID  39468812.
  30. ^ Jin, Lingling; McQuillan, Ian; Li, Longhai (2017). "Identificación computacional de regiones de mutación perjudiciales para la actividad de elementos transponibles". Genómica BMC . 18 (Suplemento 9): 862. doi : 10.1186/s12864-017-4227-z . PMC 5773891 . PMID  29219079. 
  31. ^ Deininger, Prescott (2011). "Elementos Alu: Conozca los SINE". Biología del genoma . 12 (12): 236. doi : 10.1186/gb-2011-12-12-236 . PMC 3334610 . PMID  22204421. 
  32. ^ Fukuda, Shinichi; Varshney, Akhil; Fowler, Benjamín J.; Wang, Shao-bin; Narendran, Siddharth; Ambati, Kameshwari; Yasuma, Tetsuhiro; Magagnoli, José; Leung, Hannah; Hirahara, Shuichiro; Nagasaka, Yosuke (9 de febrero de 2021). "Síntesis citoplasmática de ADN complementario Alu endógeno mediante transcripción inversa e implicaciones en la degeneración macular relacionada con la edad". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 118 (6): e2022751118. Código Bib : 2021PNAS..11822751F. doi : 10.1073/pnas.2022751118 . ISSN  0027-8424. PMC 8017980 . PMID  33526699. S2CID  231761522. 
  33. ^ "SNP en la región promotora del gen MPO de la mieloperoxidasa". SNPedia . Archivado desde el original el 21 de mayo de 2010 . Consultado el 14 de marzo de 2010 .[ fuente médica poco confiable? ]
  34. ^ Cortese, A.; Simone, R.; Sullivan, R.; Vandrovcova, J.; Tariq, H.; Yau, Wyoming; Humphrey, J.; Jaunmuktane, Z.; Sivakumar, P.; Polke, J.; Ilyas, M.; Tribollet, E.; Tomaselli, PJ; Devigili, G.; Callegari, I.; Versiño, M.; Salpietro, V.; Efthymiou, S.; Kaski, D.; Madera, noroeste; Andrade, NS; Bugló, E.; Rebelo, A.; Rossor, AM; Bronstein, A.; Fratta, P.; Marqués, WJ; Züchner, S.; Reilly, MM; Houlden, H. (2019). "La expansión bialélica de una repetición intrónica en RFC1 es una causa común de ataxia de aparición tardía". Nat Genet . 51 (4): 649–658. doi :10.1038/s41588-019-0372-4. PMC 6709527 . PMID  30926972. 
  35. ^ Puthucheary, Zudin; Skipworth, James RA; Rawal, Jai; Más suelto, Mike; Van Someren, Ken; Montgomery, Hugh E (2011). "El gen ACE y el desempeño humano". Medicina deportiva . 41 (6): 433–48. doi :10.2165/11588720-000000000-00000. PMID  21615186. S2CID  42531424.
  36. ^ Dulai, KS; von Dornum, M; Mollon, JD; Hunt, DM (1999). "La evolución de la visión del color tricromático mediante la duplicación del gen opsina en primates del Nuevo y Viejo Mundo". Investigación del genoma . 9 (7): 629–38. doi : 10.1101/gr.9.7.629 . PMID  10413401. S2CID  10637615.

enlaces externos