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Fosfodiesterasa

Buenas Prácticas de Manufactura actuales (cGMP)
acampar

Una fosfodiesterasa ( PDE ) es una enzima que rompe un enlace fosfodiéster . Por lo general, el término fosfodiesterasa se refiere a las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos , que tienen una gran importancia clínica y se describen a continuación. Sin embargo, existen muchas otras familias de fosfodiesterasas, incluidas las fosfolipasas C y D , la autotaxina , la fosfodiesterasa de esfingomielina , las ADNasas , las ARNasas y las endonucleasas de restricción (que rompen la cadena principal fosfodiéster del ADN o el ARN ), así como numerosas fosfodiesterasas de moléculas pequeñas menos bien caracterizadas.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos comprenden un grupo de enzimas que degradan el enlace fosfodiéster en las moléculas de segundo mensajero cAMP y cGMP . Regulan la localización, duración y amplitud de la señalización de nucleótidos cíclicos dentro de los dominios subcelulares. Por lo tanto, las PDE son importantes reguladores de la transducción de señales mediada por estas moléculas de segundo mensajero.

Historia

Estas formas múltiples (isoformas o subtipos) de fosfodiesterasa fueron aisladas del cerebro de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida a principios de la década de 1970 por Weiss y colaboradores [1] [2] y poco después se demostró que una variedad de fármacos las inhibían selectivamente en el cerebro y otros tejidos, también por Weiss y colaboradores [3] [4] .

El potencial de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa para ser utilizados como agentes terapéuticos fue predicho en la década de 1970 por Weiss y colaboradores . [5] Esta predicción ahora se ha cumplido en una variedad de campos (por ejemplo, sildenafil como inhibidor de la PDE5 y Rolipram como inhibidor de la PDE4 ).

Nomenclatura y clasificación

La nomenclatura PDE significa la familia PDE con un número arábigo, luego una letra mayúscula denota el gen en esa familia , y un segundo y último número arábigo indica la variante de empalme derivada de un solo gen (por ejemplo, PDE1C3: familia 1, gen C, variante de empalme 3). [6]

La superfamilia de enzimas PDE se clasifica en 11 familias, a saber, PDE1 - PDE11 , [7] en mamíferos . La clasificación se basa en:

Especificidades del sustrato de la PDE por familia de enzimas. Ambos significan que hidroliza tanto el AMPc como el GMPc.

Diferentes PDE de la misma familia están funcionalmente relacionadas a pesar del hecho de que sus secuencias de aminoácidos pueden mostrar divergencias considerables. [8] Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato. Algunas son hidrolasas selectivas de AMPc ( PDE4 , 7 y 8 ); otras son selectivas de GMPc ( PDE5 , 6 y 9 ). Otras pueden hidrolizar tanto AMPc como GMPc ( PDE1 , 2 , 3 , 10 y 11 ). A veces se hace referencia a la PDE3 como fosfodiesterasa inhibida por GMPc. Aunque la PDE2 puede hidrolizar ambos nucleótidos cíclicos, la unión de GMPc al dominio regulador GAF-B aumentará la afinidad y la hidrólisis del AMPc en detrimento del GMPc. Este mecanismo, así como otros, permite la regulación cruzada de las vías de AMPc y GMPc. La PDE12 escinde el enlace fosfodiéster 2',5' que une las adenosinas de los oligoadenilatos trifosforilados en 5'. [9] [10] La PDE12 no es miembro de la superfamilia de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que contiene PDE1 a PDE11.

Importancia clínica

Se ha demostrado que las enzimas fosfodiesterasas son diferentes en distintos tipos de células, incluidos los linfocitos normales y leucémicos [11] y a menudo son objetivos de inhibición farmacológica debido a su distribución tisular única, propiedades estructurales y propiedades funcionales. [12]

Los inhibidores de la PDE pueden prolongar o mejorar los efectos de los procesos fisiológicos mediados por cAMP o cGMP mediante la inhibición de su degradación por PDE. [13]

El sildenafil (Viagra) es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 específica del GMPc , que potencia los efectos vasodilatadores del GMPc en los cuerpos cavernosos y se utiliza para tratar la disfunción eréctil . El sildenafil también se está investigando actualmente por sus efectos mioprotectores y cardioprotectores, y se presta especial interés al valor terapéutico del compuesto en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne [14] y la hiperplasia prostática benigna [15] .

La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína , es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de cGMP que inhibe a la PDE9, una fosfodiesterasa que prefiere cGMP. [16] La PDE9 se expresa tanto como la PDE5 en el cuerpo cavernoso. [17]

Efecto farmacológico de los inhibidores de la PDE

Los inhibidores de la PDE se han identificado como nuevos agentes terapéuticos potenciales en áreas como la hipertensión arterial pulmonar , la enfermedad cardíaca coronaria , la demencia , la depresión , el asma , la EPOC , las infecciones por protozoos (incluida la malaria ) y la esquizofrenia . [ cita requerida ]

Las PDE también son importantes en la incidencia de las convulsiones. Por ejemplo, la PDE comprometió la actividad antiepiléptica de la adenosina. Además, el uso de un inhibidor de la PDE (pentoxifilina) en las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol indicó el efecto antiepiléptico al aumentar el tiempo de latencia hasta la incidencia de las convulsiones y disminuir la duración de las convulsiones in vivo. [18]

El cilostazol (Pletal) inhibe la PDE3 . Esta inhibición permite que los glóbulos rojos tengan mayor capacidad de doblarse. Esto es útil en afecciones como la claudicación intermitente , ya que las células pueden maniobrar a través de venas y arterias constreñidas con mayor facilidad. [ cita requerida ]

El dipiridamol inhibe la PDE-3 y la PDE-5, lo que provoca la acumulación intraplaquetaria de AMPc y/o GMPc, lo que inhibe la agregación plaquetaria. [19]

Zaprinast inhibe el crecimiento de parásitos de malaria en etapa sanguínea asexual ( Plasmodium falciparum ) in vitro con un valor de ED50 de 35 μM, e inhibe PfPDE1, una fosfodiesterasa cGMP específica de P. falciparum , con un valor de IC50 de 3,8 μM. [20]

Las xantinas, como la cafeína y la teobromina, son inhibidores de la fosfodiesterasa del AMPc . Sin embargo, el efecto inhibidor de las xantinas sobre las fosfodiesterasas solo se observa en dosis superiores a las que las personas consumen normalmente. [ cita requerida ]

Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil son inhibidores de la PDE-5 y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil.

Otras aplicaciones

Recientemente se descubrió que una PDE descompone y libera la suciedad corporal humana presente en la ropa. Con la ayuda de esta nucleasa recién descubierta, las manchas amarillas y los olores que normalmente quedan en la ropa con los detergentes clásicos se pueden eliminar fácilmente. [21]

Referencias

  1. ^ Uzunov P, Weiss B (septiembre de 1972). "Separación de múltiples formas moleculares de la adenosina-3',5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica en el cerebelo de la rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  2. ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (diciembre de 1974). "Desarrollo ontogenético de un activador de la fosfodiesterasa y las múltiples formas de fosfodiesterasa de AMP cíclico del cerebro de rata". Journal of Neurochemistry . 23 (6): 1097–103. doi :10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID  4375704. S2CID  46018589.
  3. ^ Weiss B (1975). "Activación diferencial e inhibición de las múltiples formas de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos". Avances en la investigación de nucleótidos cíclicos . 5 : 195–211. PMID  165666.
  4. ^ Fertel R, Weiss B (julio de 1976). "Propiedades y capacidad de respuesta a fármacos de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos del pulmón de rata". Farmacología molecular . 12 (4): 678–87. PMID  183099.
  5. ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos como agentes terapéuticos potenciales". Revisión anual de farmacología y toxicología . 17 : 441–77. doi :10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  6. ^ Conti M (septiembre de 2000). "Fosfodiesterasas y señalización de nucleótidos cíclicos en células endocrinas". Endocrinología molecular . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID  10976911.
  7. ^ Conti, M.; Beavo, J. (2007). "Bioquímica y fisiología de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos: componentes esenciales en la señalización de nucleótidos cíclicos". Revisión anual de bioquímica . 76 : 481–511. doi :10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444. PMID  17376027.
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  9. ^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (agosto de 2015). "El papel de la fosfodiesterasa 12 (PDE12) como regulador negativo de la respuesta inmunitaria innata y el descubrimiento de inhibidores antivirales". The Journal of Biological Chemistry . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074/jbc.M115.653113 . PMC 4528132 . PMID  26055709. 
  10. ^ [1] phosphosite.org [ cita completa necesaria ]
  11. ^ Weiss, B. y Winchurch, RA: Análisis de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en linfocitos de ratones leucémicos normales y viejos. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (junio de 2005). "Fosfodiesterasa: descripción general de las estructuras proteínicas, posibles aplicaciones terapéuticas y progreso reciente en el desarrollo de fármacos". Ciencias de la vida celular y molecular . 62 (11): 1198–220. doi :10.1007/s00018-005-4533-5. PMC 11139162 . PMID  15798894. S2CID  9806864. 
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