Una célula ganglionar de la retina ( RGC ) es un tipo de neurona ubicada cerca de la superficie interna (la capa de células ganglionares ) de la retina del ojo . Recibe información visual de los fotorreceptores a través de dos tipos de neuronas intermedias: células bipolares y células amacrinas de la retina . Las células amacrinas de la retina, en particular las células de campo estrecho, son importantes para crear subunidades funcionales dentro de la capa de células ganglionares y hacer que las células ganglionares puedan observar un pequeño punto que se mueve una pequeña distancia. [1] Las células ganglionares de la retina transmiten colectivamente información visual formadora y no formadora de imágenes desde la retina en forma de potencial de acción a varias regiones del tálamo , el hipotálamo y el mesencéfalo o mesencéfalo .
Las células ganglionares de la retina varían significativamente en términos de tamaño, conexiones y respuestas a la estimulación visual, pero todas comparten la propiedad definitoria de tener un axón largo que se extiende hasta el cerebro. Estos axones forman el nervio óptico , el quiasma óptico y el tracto óptico .
Un pequeño porcentaje de células ganglionares de la retina contribuyen poco o nada a la visión, pero son fotosensibles; sus axones forman el tracto retinohipotalámico y contribuyen a los ritmos circadianos y al reflejo pupilar a la luz , el cambio de tamaño de la pupila.
En la retina humana hay entre 0,7 y 1,5 millones de células ganglionares. [2] Con alrededor de 4,6 millones de células cónicas y 92 millones de células bastón , o 96,6 millones de fotorreceptores por retina, [3] en promedio cada célula ganglionar de la retina recibe información de alrededor de 100 bastones y conos. Sin embargo, estas cifras varían mucho entre individuos y en función de la ubicación de la retina. En la fóvea (centro de la retina), una sola célula ganglionar se comunicará con tan solo cinco fotorreceptores. En la periferia extrema (borde de la retina), una sola célula ganglionar recibirá información de muchos miles de fotorreceptores. [ cita requerida ]
Las células ganglionares de la retina disparan espontáneamente potenciales de acción a una frecuencia basal mientras están en reposo. La excitación de las células ganglionares de la retina produce un aumento de la frecuencia de disparo, mientras que la inhibición produce una disminución de la frecuencia de disparo.
Existe una amplia variabilidad en los tipos de células ganglionares entre las distintas especies. En los primates, incluidos los humanos, existen generalmente tres clases de células ganglionares:
Los tipos de ganglios retinianos W, X e Y surgieron de estudios en gatos. [4] [5] Estos tipos fisiológicos están estrechamente relacionados con los respectivos tipos de ganglios retinianos morfológicos , y . [5] : 416
Según sus proyecciones y funciones, existen al menos cinco clases principales de células ganglionares de la retina:
Las células ganglionares de la retina de tipo P se proyectan a las capas parvocelulares del núcleo geniculado lateral . Estas células se conocen como células ganglionares de la retina enanas, en función del pequeño tamaño de sus árboles dendríticos y cuerpos celulares. Alrededor del 80% de todas las células ganglionares de la retina son células enanas en la vía parvocelular . Reciben entradas de relativamente pocos bastones y conos. Tienen una velocidad de conducción lenta y responden a los cambios de color, pero responden solo débilmente a los cambios de contraste a menos que el cambio sea grande. Tienen campos receptivos centro-entorno simples , donde el centro puede estar ENCENDIDO o APAGADO mientras que el entorno es lo opuesto.
Las células ganglionares de la retina de tipo M se proyectan hacia las capas magnocelulares del núcleo geniculado lateral. Estas células se conocen como células ganglionares de la retina parasol , debido al gran tamaño de sus árboles dendríticos y cuerpos celulares. Alrededor del 10% de todas las células ganglionares de la retina son células parasol y forman parte de la vía magnocelular. Reciben señales de un número relativamente elevado de bastones y conos. Tienen una velocidad de conducción rápida y pueden responder a estímulos de bajo contraste, pero no son muy sensibles a los cambios de color. Tienen campos receptivos mucho más grandes que, no obstante, también son de centro-envolvente.
Las células ganglionares de la retina de tipo BiK se proyectan hacia las capas koniocelulares del núcleo geniculado lateral. Las células ganglionares de la retina de tipo K se han identificado hace relativamente poco tiempo. Koniocelular significa "células tan pequeñas como el polvo"; su pequeño tamaño las hacía difíciles de encontrar. Alrededor del 10% de todas las células ganglionares de la retina son células biestratificadas, y estas células pasan por la vía koniocelular. Reciben entradas de cantidades intermedias de bastones y conos. Pueden estar involucradas en la visión del color. Tienen campos receptivos muy grandes que solo tienen centros (sin alrededores) y siempre están ENCENDIDOS en el cono azul y APAGADOS en los conos rojo y verde.
Las células ganglionares fotosensibles , incluidas, entre otras, las células ganglionares gigantes de la retina, contienen su propio fotopigmento , la melanopsina , que las hace responder directamente a la luz incluso en ausencia de bastones y conos. Se proyectan, entre otras áreas, al núcleo supraquiasmático (SCN) a través del tracto retinohipotalámico para establecer y mantener los ritmos circadianos . Otras células ganglionares de la retina que se proyectan al núcleo geniculado lateral (LGN) incluyen células que hacen conexiones con el núcleo de Edinger-Westphal (EW), para el control del reflejo pupilar a la luz , y las células ganglionares gigantes de la retina .
La mayoría de las células ganglionares maduras pueden disparar potenciales de acción a alta frecuencia debido a su expresión de canales de potasio K v 3 . [8] [9] [10]
La degeneración de los axones de las células ganglionares de la retina (el nervio óptico ) es un sello distintivo del glaucoma . [11]
Las células ganglionares de la retina (CGR) nacen entre el día embrionario 11 y el día cero posnatal en el ratón y entre la semana 5 y la semana 18 en el útero en el desarrollo humano. [12] [13] [14] En los mamíferos, las CGR se añaden típicamente al principio en el aspecto central dorsal de la copa óptica o primordio ocular. Luego, el crecimiento de las CR se extiende ventral y periféricamente desde allí en un patrón similar a una onda. [15] Este proceso depende de una serie de factores, que van desde factores de señalización como FGF3 y FGF8 hasta la inhibición adecuada de la vía de señalización Notch. Lo más importante es que el dominio bHLH (hélice-bucle-hélice básica) que contiene el factor de transcripción Atoh7 y sus efectores posteriores, como Brn3b e Isl-1, trabajan para promover la supervivencia y la diferenciación de las CGR . [12] La "onda de diferenciación" que impulsa el desarrollo de RGC a través de la retina también está regulada en particular por los factores bHLH Neurog2 y Ascl1 y la señalización FGF/Shh, que se derivan de la periferia. [12] [15] [16]
Las CGR progenitoras tempranas generalmente extenderán procesos que se conectan a las membranas limitantes internas y externas de la retina con la capa externa adyacente al epitelio pigmentario de la retina y la interna adyacente al futuro humor vítreo. El soma celular tirará hacia el epitelio pigmentario, experimentará una división celular terminal y diferenciación, y luego migrará hacia atrás hacia la membrana limitante interna en un proceso llamado translocación somal . La cinética de la translocación somal de las CGR y los mecanismos subyacentes se entienden mejor en el pez cebra . [17] Las CGR luego extenderán un axón en la capa de células ganglionares de la retina, que es dirigida por el contacto con la laminina . [18] La retracción del proceso apical de las CGR probablemente esté mediada por la señalización Slit-Robo . [12]
Las CGR crecerán a lo largo de los extremos gliales ubicados en la superficie interna (el lado más cercano al futuro humor vítreo). La molécula de adhesión celular neural (N-CAM) mediará esta unión a través de interacciones homofílicas entre moléculas de isoformas similares (A o B). La señalización de hendidura también desempeña un papel, ya que evita que las CGR crezcan en capas más allá de la capa de fibra óptica. [19]
Los axones de las CGR crecerán y se extenderán hacia el disco óptico , por donde salen del ojo. Una vez diferenciados, están bordeados por una región periférica inhibidora y una región central atractiva, promoviendo así la extensión del axón hacia el disco óptico. Los CSPG existen a lo largo del neuroepitelio retiniano (superficie sobre la que se encuentran las CGR) en un gradiente periférico alto-central bajo. [12] Slit también se expresa en un patrón similar, secretado por las células del cristalino. [19] Las moléculas de adhesión, como N-CAM y L1, promoverán el crecimiento centralmente y también ayudarán a fascicular (agrupar) adecuadamente los axones de las CGR. Shh se expresa en un gradiente periférico bajo y central alto, promoviendo la extensión de los axones de las CGR que se proyectan al centro a través de Patched-1, el principal receptor para la señalización mediada por Shh. [20]
Las CGR salen de la capa de células ganglionares de la retina a través del disco óptico, lo que requiere un giro de 45°. [12] Esto requiere interacciones complejas con las células gliales del disco óptico que expresarán gradientes locales de Netrina-1, un morfógeno que interactuará con el receptor delecionado en cáncer colorrectal (DCC) en los conos de crecimiento del axón de las CGR. Este morfógeno atrae inicialmente a los axones de las CGR, pero luego, a través de un cambio interno en el cono de crecimiento de las CGR, la netrina-1 se vuelve repulsiva, alejando al axón del disco óptico. [21] Esto está mediado por un mecanismo dependiente de AMPc. Además, también pueden estar involucradas las señales de CSPG y Eph-efrina.
Las células gliales del nervio óptico crecen a lo largo de los extremos de las células gliales. Estas células gliales secretan semaforina 5a y Slit, que son repulsivas, de forma envolvente, y cubren el nervio óptico, lo que garantiza su permanencia en él. El factor de transcripción Vax1 se expresa en el diencéfalo ventral y en las células gliales de la región donde se forma el quiasma, y también puede secretarse para controlar su formación. [22]
Cuando las CGR se acercan al quiasma óptico, el punto en el que se encuentran los dos nervios ópticos, en el diencéfalo ventral alrededor de los días embrionarios 10-11 en el ratón, tienen que tomar la decisión de cruzar al tracto óptico contralateral o permanecer en el tracto óptico ipsilateral. En el ratón, alrededor del 5% de las CGR, principalmente las que provienen de la región de la medialuna ventrotemporal (VTc) de la retina, permanecerán ipsilaterales, mientras que el 95% restante de las CGR se cruzarán. [12] Esto está controlado en gran medida por el grado de superposición binocular entre los dos campos de visión en ambos ojos. Los ratones no tienen una superposición significativa, mientras que, en los humanos, que sí la tienen, aproximadamente el 50% de las CGR se cruzarán y el otro 50% permanecerá ipsilateral.
Una vez que las CGR alcanzan el quiasma, las células gliales que las sostienen cambiarán de una morfología intrafascicular a radial. Un grupo de células diencefálicas que expresan el antígeno de superficie celular, el antígeno embrionario específico de la etapa (SSEA)-1 y CD44 formarán una forma de V invertida. [23] Establecerán el aspecto posterior del borde del quiasma óptico. Además, la señalización Slit es importante aquí: los proteoglicanos de sulfato de heparina, proteínas en la matriz extracelular, anclarán el morfógeno Slit en puntos específicos en el borde posterior del quiasma. [24] Las CGR comenzarán a expresar Robo, el receptor para Slit, en este punto, facilitando así la repulsión.
Los axones de las CGR que viajan hacia el tracto óptico contralateral deben cruzarse. La Shh, expresada a lo largo de la línea media en el diencéfalo ventral, proporciona una señal repulsiva para evitar que las CGR crucen la línea media de manera ectópica. Sin embargo, se genera un agujero en este gradiente, lo que permite que las CGR se crucen.
Las moléculas que median la atracción incluyen NrCAM, que se expresa en las RGC en crecimiento y la glía de la línea media y actúa junto con Sema6D, mediada a través del receptor de plexina-A1. [12] El VEGF-A se libera desde la línea media y dirige a las RGC a tomar una ruta contralateral, mediada por el receptor de neuropilina-1 (NRP1). [25] El AMPc parece ser muy importante en la regulación de la producción de la proteína NRP1, regulando así la respuesta de los conos de crecimiento al gradiente de VEGF-A en el quiasma. [26]
El único componente en ratones que se proyecta ipsilateralmente son las CGR de la medialuna ventrotemporal en la retina, y sólo porque expresan el factor de transcripción Zic2. Zic2 promoverá la expresión del receptor de tirosina quinasa EphB1, que, a través de señalización hacia adelante (ver revisión de Xu et al. [27] ) se unirá al ligando efrina B2 expresado por la glía de la línea media y será repelido para alejarse del quiasma. Algunas CGR VTc se proyectarán contralateralmente porque expresan el factor de transcripción Islet-2, que es un regulador negativo de la producción de Zic2. [28]
Shh también desempeña un papel clave en mantener los axones de las CGR ipsilaterales. Shh es expresado por las CGR que se proyectan contralateralmente y las células gliales de la línea media. Boc, o Brother of CDO (relacionado con CAM/regulado a la baja por oncogenes), un correceptor de Shh que influye en la señalización de Shh a través de Ptch1, [29] parece mediar esta repulsión, ya que solo se encuentra en los conos de crecimiento que provienen de las CGR que se proyectan ipsilateralmente. [20]
Otros factores que influyen en el crecimiento de las CGR ipsilaterales incluyen la familia Tenurina, que son proteínas de adhesión transmembrana que utilizan interacciones homofílicas para controlar la guía, y Nogo, que se expresa en la glía radial de la línea media. [30] [31] El receptor Nogo solo se expresa en las CGR VTc. [12]
Finalmente, otros factores de transcripción parecen desempeñar un papel importante en la alteración. Por ejemplo, Foxg1, también llamado factor cerebral 1, y Foxd1, también llamado factor cerebral 2, son factores de transcripción de hélice alada que se expresan en las copas ópticas nasales y temporales y las vesículas ópticas comienzan a evaginarse del tubo neural. Estos factores también se expresan en el diencéfalo ventral, con Foxd1 expresado cerca del quiasma, mientras que Foxg1 se expresa más rostralmente. Parecen desempeñar un papel en la definición de la proyección ipsilateral al alterar la expresión de la producción del receptor Zic2 y EphB1. [12] [32]
Una vez fuera del quiasma óptico, las CGR se extenderán dorsocaudalmente a lo largo de la superficie diencefálica ventral formando el tracto óptico, que las guiará al colículo superior y al núcleo geniculado lateral en los mamíferos, o al tectum en los vertebrados inferiores. [12] Sema3d parece promover el crecimiento, al menos en el tracto óptico proximal, y los reordenamientos citoesqueléticos a nivel del cono de crecimiento parecen ser significativos. [33]
En la mayoría de los mamíferos, los axones de las células ganglionares de la retina no están mielinizados en el lugar donde pasan a través de la retina. Sin embargo, las partes de los axones que están más allá de la retina sí lo están. Este patrón de mielinización se explica funcionalmente por la opacidad relativamente alta de la mielina: los axones mielinizados que pasan sobre la retina absorberían parte de la luz antes de que llegue a la capa de fotorreceptores, lo que reduciría la calidad de la visión. Existen enfermedades oculares humanas en las que esto, de hecho, sucede. En algunos vertebrados, como el pollo, los axones de las células ganglionares están mielinizados dentro de la retina. [34]
