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Tigeciclina

La tigeciclina , vendida bajo la marca Tygacil , es un antibiótico de tetraciclina para varias infecciones bacterianas . [3] [6] [7] Es un fármaco de la clase de la glicilciclina que se administra por vía intravenosa. Se desarrolló en respuesta a la creciente tasa de bacterias resistentes a los antibióticos, como Staphylococcus aureus , Acinetobacter baumannii y E. coli . [6] Como antibiótico derivado de la tetraciclina, sus modificaciones estructurales han ampliado su actividad terapéutica para incluir organismos grampositivos y gramnegativos , incluidos los de resistencia a múltiples fármacos .

Recibió una aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y fue aprobado el 17 de junio de 2005. [6] [7] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2006. [4]

Fue eliminado de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud en 2019. [8] [9] La Organización Mundial de la Salud clasifica a la tigeciclina como de importancia crítica para la medicina humana. [10]

Usos médicos

Uso de antibacterianos

La tigeciclina se utiliza para tratar distintos tipos de infecciones bacterianas, incluidas infecciones complicadas de la piel y los tejidos, infecciones intraabdominales complicadas y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [ cita requerida ] La tigeciclina es un antibiótico de glicilciclina que cubre MRSA y organismos gramnegativos:

La tigeciclina se administra por vía intravenosa y tiene actividad contra una variedad de patógenos bacterianos grampositivos y gramnegativos , muchos de los cuales son resistentes a los antibióticos existentes. La tigeciclina completó con éxito los ensayos de fase III en los que fue al menos igual a la vancomicina intravenosa y al aztreonam para tratar infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel , y al imipenem intravenoso y al cilastatian para tratar infecciones intraabdominales complicadas . [12] La tigeciclina es activa contra muchas bacterias grampositivas , bacterias gramnegativas y anaerobios, incluida la actividad contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Stenotrophomonas maltophilia , Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae (con valores de MIC informados en 2 μg/mL) y cepas resistentes a múltiples fármacos de Acinetobacter baumannii . No tiene actividad contra Pseudomonas spp. o Proteus spp. El medicamento está autorizado para el tratamiento de infecciones de la piel y de tejidos blandos, así como infecciones intraabdominales. [ cita requerida ]

"La tigeciclina también es activa contra cepas de Clostridioides difficile . La mayoría de los aislamientos de C. difficile tienen CMI <0,25 para tigeciclina [13]. La Sociedad Europea de Microbiología Clínica e Infecciones recomienda la tigeciclina como una posible terapia de rescate para la infección por Clostridium difficile grave y/o complicada o refractaria . [14]

La tigeciclina también se puede utilizar en poblaciones vulnerables, como pacientes inmunodeprimidos o pacientes con cáncer. [14]

Uso no antibacteriano

Está bien establecido que la tigeciclina funciona como un antibiótico eficaz, sin embargo, puede tener otras propiedades que aún no se comprenden por completo. [15] Se ha demostrado que la minociclina tiene actividades antiinflamatorias y antiapoptóticas, inhibición de la proteólisis y supresión de la angiogénesis y la metástasis tumoral. [15] Esta es una característica que no es exclusiva de la minociclina, ya que muchas tetraciclinas exhiben beneficios clínicos no antibióticos. [16] [17] La ​​tigeciclina ha demostrado actividad in vitro e in vivo contra la leucemia mieloide aguda . La actividad antileucémica de la tigeciclina se puede atribuir a la inhibición de la traducción de proteínas mitocondriales en células eucariotas. Las células leucémicas tienen una mayor dependencia de la función mitocondrial, lo que provoca una mayor sensibilidad a la tigeciclina. [18] La tigeciclina también ha mostrado propiedades anticancerígenas contra varios otros tipos de tumores, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular y el glioblastoma . [19] También muestra buena actividad contra el agente causante de la pitiosis . [20]

Datos de susceptibilidad

La tigeciclina actúa sobre bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidos algunos patógenos clave resistentes a múltiples fármacos. A continuación, se presentan los datos de susceptibilidad de la CMI para algunos patógenos bacterianos de importancia médica.

La tigeciclina generalmente tiene poca actividad contra la mayoría de las cepas de Pseudomonas . [22]

Problemas de hígado o riñones

La tigeciclina no requiere un ajuste de dosis en personas con problemas hepáticos leves a moderados. Sin embargo, en personas con problemas hepáticos graves, la dosis debe reducirse y controlarse de cerca. [11]

La tigeciclina no requiere cambios de dosis en personas con función renal deficiente o en hemodiálisis . [11]

Mecanismos de resistencia

La resistencia bacteriana a la tigeciclina en las enterobacterias (como E. coli) suele deberse a mutaciones genéticas que provocan una regulación positiva de las bombas de eflujo bacterianas, como la bomba de eflujo de tipo RND AcrAB. Algunas especies bacterianas, como Pseudomonas spp., pueden ser naturalmente resistentes a la tigeciclina mediante la sobreexpresión constante de dichas bombas de eflujo. En algunas especies de enterobacterias, se ha descubierto que las mutaciones en genes ribosomales, como rpsJ,  provocan resistencia a la tigeciclina. [23]

Efectos secundarios

Como derivado de la tetraciclina, la tigeciclina presenta efectos secundarios similares a los de los antibióticos. Los síntomas gastrointestinales son el efecto secundario más común. [14]

Los efectos secundarios comunes de la tigeciclina incluyen náuseas y vómitos. [24] Las náuseas (26%) y los vómitos (18%) tienden a ser leves o moderados y suelen ocurrir durante los primeros dos días de terapia. [3]

Los efectos adversos raros (<2%) incluyen: hinchazón, dolor e irritación en el lugar de la inyección, anorexia, ictericia, disfunción hepática, prurito, pancreatitis aguda y aumento del tiempo de protrombina. [3]

Precauciones

Se debe tener precaución cuando se administra a personas con hipersensibilidad a la tetraciclina, mujeres embarazadas y niños. Se ha descubierto que causa daño fetal cuando se administra durante el embarazo y, por lo tanto, se clasifica como categoría D del embarazo . [11] En ratas o conejos, la tigeciclina cruzó la placenta y se encontró en los tejidos fetales, y se asocia con pesos al nacer ligeramente más bajos, así como con una osificación ósea más lenta. Aunque no se consideró teratogénica, la tigeciclina debe evitarse a menos que los beneficios superen los riesgos. [3] Además, su uso durante la infancia puede causar una decoloración amarillenta, grisácea o marrón de los dientes y no debe usarse a menos que sea necesario. [ cita requerida ]

Más aún, existen informes clínicos de pancreatitis aguda inducida por tigeciclina , con particular relevancia para pacientes también diagnosticados con fibrosis quística . [25]

La tigeciclina mostró un aumento de la mortalidad en pacientes tratados por neumonía adquirida en el hospital, especialmente neumonía asociada a ventilación mecánica (un uso no aprobado), pero también en pacientes con infecciones complicadas de la piel y de la estructura cutánea, infecciones intraabdominales complicadas e infección del pie diabético. [3] El aumento de la mortalidad se produjo en comparación con otros tratamientos para los mismos tipos de infecciones. La diferencia no fue estadísticamente significativa para ningún tipo, pero la mortalidad fue numéricamente mayor para cada tipo de infección con el tratamiento con tigeciclina, y por lo tanto provocó una advertencia de recuadro negro por parte de la FDA. [26] [27]

Advertencia de recuadro negro

En septiembre de 2010, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro para la tigeciclina en relación con un mayor riesgo de muerte en comparación con otros tratamientos adecuados. [26] [3] [28] Como resultado del aumento de la tasa de mortalidad total (se desconoce la causa) en personas que toman este medicamento, la tigeciclina se reserva para situaciones en las que el tratamiento alternativo no es adecuado. [11] [28] La FDA actualizó la advertencia de recuadro negro en 2013. [27]

Interacciones farmacológicas

Se ha descubierto que la tigeciclina interactúa con medicamentos como:

Sin embargo, el mecanismo detrás de estas interacciones farmacológicas no ha sido analizado completamente. [3]

Historia

La minociclina era una tetraciclina de uso común sintetizada en los Laboratorios Lederle en 1970, pero la resistencia a los antibióticos comenzó a aumentar en prevalencia durante los años 70 y 80. [30] [31] Si bien el problema de la resistencia a los antibióticos era conocido por los científicos durante la década de 1980, la apatía llevó a que se prestara poca atención federal a la crisis emergente. Sin embargo, a fines de la década de 1980, la amenaza mundial comenzó a tratarse con más seriedad, lo que llevó a la renovación de la financiación de la investigación sobre antibióticos. [32]

En 1993, los investigadores de los mismos laboratorios que sintetizaron por primera vez la minociclina crearon una nueva generación de agentes antibacterianos de tetraciclina, conocidos como glicilciclinas . Estos antibióticos fueron los primeros fármacos nuevos de la clase de las tetraciclinas que se informaron desde el descubrimiento de la minociclina en 1970. [33] Se descubrió que las glicilciclinas eran activas contra un amplio espectro de bacterias aeróbicas y anaeróbicas Gram (-) y Gram (+) susceptibles y resistentes a la tetraciclina. Esta investigación inicial dio como resultado numerosos estudios sobre la actividad antibacteriana de varias glicilciclinas , con un enfoque adicional en los derivados de N,N-dimetilglicil-amino, debido a su potencia reportada. [34] [35] La investigación mencionada anteriormente culminó en un artículo de 1999 que describe el descubrimiento de un compuesto conocido como GAR-936, que más tarde se conocería como tigeciclina. [36]

Mecanismo de acción

La tigeciclina es un antibiótico de amplio espectro que actúa como inhibidor de la síntesis de proteínas . Presenta actividad bacteriostática al unirse a la subunidad ribosómica 30S de las bacterias y, por lo tanto, bloquea la interacción del aminoacil-ARNt con el sitio A del ribosoma. [37] Además, la tigeciclina ha demostrado actividad bactericida contra aislados de S. pneumoniae y L. pneumophila . [3]

Los estudios han demostrado que la tigeciclina se une al ribosoma 70S con 5 veces y >100 veces mayor afinidad que la minociclina y la tetraciclina, respectivamente. [38] Como se mencionó anteriormente, la tigeciclina todavía se une al sitio A de la subunidad ribosomal 30S, sin embargo, la unión del nuevo antibiótico implica interacciones sustanciales con residuos de la hélice H34 de esa misma subunidad. Estas interacciones no se observan en la unión de la tetraciclina. [39] Los hallazgos indican que la tigeciclina probablemente tiene un mecanismo de acción único que previene la inhibición de la protección ribosomal. [38]

Es un derivado de tetraciclina de tercera generación dentro de una clase llamada glicilciclinas que llevan una fracción N , N -dimetilglicilamido (DMG) unida a la posición 9 del anillo de tetraciclina D. [40] Con modificaciones estructurales como un derivado 9-DMG de la minociclina , se ha descubierto que la tigeciclina mejora las concentraciones inhibitorias mínimas contra organismos Gram-negativos y Gram-positivos, en comparación con las tetraciclinas. [40]

Farmacocinética

La tigeciclina se metaboliza a través de la glucuronidación en conjugados de glucurónido y un metabolito N -acetil-9-amino minociclina . [41] Por lo tanto, se necesitan ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática grave. [3] Además, se elimina principalmente sin cambios en las heces y se elimina secundariamente por los riñones. [41] No son necesarios ajustes renales.

Sociedad y cultura

Aprobación

Está aprobado para tratar infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (cSSTI), infecciones intraabdominales complicadas (cIAI) y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NAC) en personas de 18 años o más. [6] [7] [41] [3] En el Reino Unido está aprobado en adultos y en niños a partir de los ocho años para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (excluidas las infecciones del pie diabético) e infecciones intraabdominales complicadas en situaciones en las que otros antibióticos alternativos no son adecuados. [42]

Otros nombres

Referencias

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