La telofase (del griego antiguo τέλος (télos) 'fin, resultado, finalización' y φάσις (phásis) 'apariencia') es la etapa final tanto de la meiosis como de la mitosis en una célula eucariota . Durante la telofase, los efectos de la profase y la prometafase (desintegración del nucléolo y la membrana nuclear) se invierten. A medida que los cromosomas alcanzan los polos celulares, se vuelve a ensamblar una envoltura nuclear alrededor de cada conjunto de cromátidas , reaparecen los nucléolos y los cromosomas comienzan a descondensarse de nuevo en la cromatina expandida que está presente durante la interfase . El huso mitótico se desmonta y los microtúbulos restantes del huso se despolimerizan. La telofase representa aproximadamente el 2% de la duración del ciclo celular .
La citocinesis generalmente comienza antes de la telofase tardía [1] y, cuando se completa, segrega los dos núcleos hijos entre un par de células hijas separadas.
La telofase está impulsada principalmente por la desfosforilación de los sustratos de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) mitótica . [2]
La fosforilación de las proteínas diana de las M-Cdks (quinasas dependientes de ciclina mitótica) impulsa el ensamblaje del huso, la condensación de los cromosomas y la ruptura de la envoltura nuclear en la mitosis temprana. La desfosforilación de estos mismos sustratos impulsa el desensamblaje del huso, la descondensación de los cromosomas y la reformación de los núcleos hijos en la telofase. Establecer un grado de desfosforilación permisivo para los eventos de la telofase requiere tanto la inactivación de las Cdks como la activación de las fosfatasas . [ cita requerida ]
La inactivación de CDK es principalmente el resultado de la destrucción de su ciclina asociada . Las ciclinas son el objetivo de la degradación proteolítica por el complejo promotor de anafase (APC), también conocido como ciclosoma, [3] una ubiquitina-ligasa. El APC activo unido a CDC20 (APC/C CDC20 ) se dirige a las ciclinas mitóticas para su degradación comenzando en la anafase . [4] La adición experimental de M-ciclina no degradable a las células induce la detención del ciclo celular en un estado similar a la post-anafase/pre-telofase con cromosomas condensados segregados a los polos celulares, un huso mitótico intacto y sin reformación de la envoltura nuclear. Esto se ha demostrado en huevos de rana ( Xenopus ) , moscas de la fruta ( Drosophilla melanogaster ), levadura de gemación ( Saccharomyces cerevisiae ) y de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ), y en múltiples líneas celulares humanas. [5]
La necesidad de activación de la fosfatasa se puede observar en la levadura en ciernes, que no tiene fosfatasas redundantes para la salida mitótica y depende de la fosfatasa cdc14 . El bloqueo de la activación de cdc14 en estas células da como resultado el mismo arresto fenotípico que el bloqueo de la degradación de la ciclina M. [4] [2]
Históricamente, se ha pensado que la anafase y la telofase son eventos que ocurren pasivamente después de la satisfacción del punto de control de ensamblaje del huso (SAC) que define la transición metafase -anafase. [6] Sin embargo, la existencia de fases diferenciales para la actividad de cdc14 entre la anafase y la telofase es sugestiva de puntos de control mitóticos tardíos adicionales inexplorados . Cdc14 se activa por su liberación en el núcleo, desde el secuestro en el nucléolo, y la posterior exportación al citoplasma. La vía de liberación temprana de anafase de Cdc-14, que estabiliza el huso, también libera cdc14 del nucléolo pero lo restringe al núcleo. La liberación completa y la activación mantenida de cdc14 se logra mediante la vía separada de la red de salida mitótica (MEN) en un grado suficiente (para desencadenar el desmontaje del huso y el ensamblaje de la envoltura nuclear) solo después de la anafase tardía. [7] [8]
La desfosforilación mediada por Cdc14 activa procesos reguladores posteriores exclusivos de la telofase. Por ejemplo, la desfosforilación de CDH1 permite que APC/C se una a CDH1. APC/C CDH1 se dirige a CDC20 para la proteólisis, lo que da como resultado un cambio celular de la actividad de APC/C CDC20 a APC/C CDH1 . [5] La ubiquitinación de las ciclinas mitóticas continúa junto con la de los objetivos específicos de APC/C CDH1 , como el componente del huso mitótico de la levadura, Ase1, [2] y cdc5, cuya degradación es necesaria para el regreso de las células a la fase G1 . [7]
Un cambio en el perfil de fosfoproteína de toda la célula es sólo el más amplio de muchos mecanismos reguladores que contribuyen al inicio de eventos de telofase individuales.
La ruptura del huso mitótico, común a la finalización de la mitosis en todos los eucariotas, es el evento más utilizado para definir la transición de anafase B a telofase, [2] [6] aunque el inicio del reensamblaje nuclear tiende a preceder al del desensamblaje del huso. [11]
El desmontaje del huso es un proceso irreversible que debe producir no la degradación final, sino la reorganización de los microtúbulos constituyentes; los microtúbulos se desprenden de los cinetocoros y de los cuerpos polares del huso y vuelven a sus estados de interfase. [ cita requerida ]
La despolimerización del huso durante la telofase se produce desde el extremo positivo y, de esta manera, es una inversión del ensamblaje del huso. [12] El ensamblaje posterior de la matriz de microtúbulos es, a diferencia del huso polarizado, interpolar. Esto es especialmente evidente en las células animales que deben establecer inmediatamente, después del desmontaje del huso mitótico, el haz antiparalelo de microtúbulos conocido como huso central para regular la citocinesis. [2] La ATPasa p97 es necesaria para el establecimiento de las matrices de microtúbulos interfásicos relativamente estables y largas después del desmontaje de las matrices mitóticas, relativamente cortas y altamente dinámicas. [9]
Si bien el ensamblaje del huso ha sido bien estudiado y caracterizado como un proceso en el que el SAC construye estructuras tentativas, la base molecular del desensamblaje del huso no se comprende con tanto detalle. Se cree ampliamente que la cascada de desfosforilación mitótica tardía de los sustratos de M-Cdk por el MEN es responsable del desensamblaje del huso. Los estados de fosforilación de los factores estabilizadores y desestabilizadores de los microtúbulos, así como los nucleadores de microtúbulos, son reguladores clave de sus actividades. [9] Por ejemplo, NuMA es una proteína de reticulación del extremo negativo y sustrato de Cdk cuya disociación del microtúbulo se efectúa por su desfosforilación durante la telofase. [2]
Un modelo general para el desmontaje del huso en la levadura es que los tres subprocesos funcionalmente superpuestos de desacoplamiento del huso, desestabilización y despolimerización son efectuados principalmente por APC/C CDH1 , quinasas específicas de estabilizadores de microtúbulos y despolimerasas de microtúbulos dirigidas al extremo positivo, respectivamente. Se sabe que estos efectores están altamente conservados entre la levadura y los eucariotas superiores. El APC/C CDH1 se dirige a las proteínas asociadas a los microtúbulos de reticulación (NuMA, Ase1, Cin1 y más). AuroraB (levadura IpI1) fosforila la proteína estabilizadora asociada al huso EB1 (levadura Bim1), que luego se disocia de los microtúbulos, y el desestabilizador She1, que luego se asocia con los microtúbulos. Kinesin8 (levadura Kip3), una despolimerasa dependiente de ATP, acelera la despolimerización de los microtúbulos en el extremo positivo. Se ha demostrado que la interrupción simultánea de estos mecanismos, pero no de ninguno de ellos, produce una hiperestabilidad dramática del huso durante la telofase, lo que sugiere una superposición funcional a pesar de la diversidad de los mecanismos. [13]
Los componentes principales de la envoltura nuclear son una membrana doble, complejos de poros nucleares y una lámina nuclear interna a la membrana nuclear interna. Estos componentes se desmantelan durante la profase y la prometafase y se reconstruyen durante la telofase, cuando la envoltura nuclear se reforma en la superficie de las cromátidas hermanas separadas. [14] [15] La membrana nuclear se fragmenta y es parcialmente absorbida por el retículo endoplásmico durante la prometafase y la orientación de las vesículas del RE que contienen proteínas de la membrana nuclear interna a la cromatina ocurre durante la telofase en una inversión de este proceso. Las vesículas formadoras de membrana se agregan directamente a la superficie de la cromatina, donde se fusionan lateralmente en una membrana continua. [2]
Ran-GTP es necesario para el ensamblaje temprano de la envoltura nuclear en la superficie de los cromosomas: libera componentes de la envoltura secuestrados por la importina β durante la mitosis temprana. Ran-GTP se localiza cerca de los cromosomas durante la mitosis, pero no desencadena la disociación de las proteínas de la envoltura nuclear de la importina β hasta que los objetivos M-Cdk se desfosforilan en la telofase. [2] Estos componentes de la envoltura incluyen varios componentes del poro nuclear, el más estudiado de los cuales es la proteína de andamiaje del poro nuclear ELYS , que puede reconocer regiones de ADN ricas en pares de bases A:T (in vitro) y, por lo tanto, puede unirse directamente al ADN. [16] Sin embargo, los experimentos en extractos de huevos de Xenopus han concluido que ELYS no se asocia con el ADN desnudo y solo se unirá directamente a los dímeros de histonas y nucleosomas. [17] Después de unirse a la cromatina, ELYS recluta otros componentes del andamiaje del poro nuclear y las proteínas transmembrana del poro nuclear. El complejo de poro nuclear se ensambla e integra en la envoltura nuclear de manera organizada, agregando consecutivamente Nup107-160, POM121 y FG Nups. [18]
Se debate si el mecanismo de reensamblaje de la membrana nuclear implica el ensamblaje inicial de los poros nucleares y el reclutamiento posterior de vesículas de membrana alrededor de los poros o si la envoltura nuclear se forma principalmente a partir de cisternas extendidas del RE, lo que precede al ensamblaje de los poros nucleares:
La envoltura se alisa y se expande después de envolver a todo el conjunto de cromátidas. Esto probablemente ocurre debido a la importación de láminas por los poros nucleares , que pueden retenerse dentro de una membrana continua. Las envolturas nucleares de los extractos de huevos de Xenopus no se alisaron cuando se inhibió la importación nuclear de láminas, permaneciendo arrugadas y estrechamente unidas a los cromosomas condensados. [22] Sin embargo, en el caso de la expansión lateral del RE, la importación nuclear se inicia antes de completar el reensamblaje de la envoltura nuclear, lo que conduce a un gradiente proteico intranuclear temporal entre los aspectos distal y medial del núcleo en formación. [18]
Las subunidades de la lámina desensambladas en la profase se inactivan y secuestran durante la mitosis. El reensamblaje de la lámina se desencadena por la desfosforilación de la lámina (y adicionalmente por la metilesterificación de los residuos de COOH en la lámina B ). La lámina B puede dirigirse a la cromatina ya en la mitad de la anafase. Durante la telofase, cuando se restablece la importación nuclear, la lámina A ingresa al núcleo reformador pero continúa ensamblándose lentamente en la lámina periférica durante varias horas a lo largo de la fase G1. [16]
Los extractos de huevos de Xenopus y las líneas de células cancerosas humanas han sido los principales modelos utilizados para estudiar el reensamblaje de la envoltura nuclear. [18]
Las levaduras carecen de láminas; su envoltura nuclear permanece intacta durante la mitosis y la división nuclear ocurre durante la citocinesis. [23] [11]
La descondensación cromosómica (también conocida como relajación o descompactación) en cromatina expandida es necesaria para la reanudación de los procesos de interfase en la célula y ocurre en paralelo al ensamblaje de la envoltura nuclear durante la telofase en muchos eucariotas. [2] La desfosforilación de Cdk mediada por MEN es necesaria para la descondensación cromosómica. [2] [5]
En los vertebrados, la descondensación de los cromosomas se inicia solo después de que se restablece la importación nuclear . Si se impide el transporte de láminas a través de los poros nucleares, los cromosomas permanecen condensados después de la citocinesis y las células no logran volver a ingresar a la siguiente fase S. [16] En los mamíferos, la autorización del ADN para la fase S (la asociación de la cromatina con los múltiples factores proteicos necesarios para su replicación) también ocurre coincidentemente con la maduración de la envoltura nuclear durante la telofase tardía. [24] [25] Esto se puede atribuir al restablecimiento de las localizaciones de proteínas nucleares y citoplasmáticas en interfase durante la telofase por parte de la maquinaria de importación nuclear y proporciona evidencia de ello.
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