Proteína de mamífero encontrada en humanos
La interleucina 21 ( IL-21 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL21 . [5] [6] [7]
La interleucina-21 es una citocina que tiene potentes efectos reguladores sobre las células del sistema inmunológico , incluidas las células asesinas naturales (NK) y las células T citotóxicas que pueden destruir células cancerosas o infectadas por virus. [5] [8] Esta citocina induce la división/ proliferación celular en sus células diana.
Gene
El gen de IL-21 humano tiene aproximadamente 8,43 kb, está asignado al cromosoma 4 y 180 kb del gen de IL-2, y el producto de ARNm tiene 616 nucleótidos de longitud. [5] [7]
Distribución de tejidos y células.
La IL-21 se expresa en células T CD4 + humanas activadas , pero no en la mayoría de los demás tejidos. [5] Además, la expresión de IL-21 está regulada positivamente en los subconjuntos Th 2 y Th 17 de células T colaboradoras , así como en las células T foliculares . [9] [10] [11] De hecho, se demostró que la IL-21 se puede utilizar para identificar células auxiliares foliculares T periféricas. [12] Además, la IL-21 se expresa en las células T NK y regula la función de estas células. [13]
La interleucina-21 también es producida por las células cancerosas del linfoma de Hodgkin (HL) (lo cual es sorprendente porque se pensaba que la IL-21 se producía solo en las células T ). Esta observación puede explicar gran parte del comportamiento del linfoma de Hodgkin clásico, incluidos grupos de otras células inmunitarias reunidas alrededor de células HL en cultivos. Dirigirse a la IL-21 puede ser un tratamiento potencial o posiblemente una prueba para el LH. [14]
Receptor
El receptor de IL-21 ( IL-21R ) se expresa en la superficie de las células T, B y NK. IL-21r tiene una estructura similar a los receptores de otras citoquinas tipo I como IL-2R [15] o IL-15 y requiere dimerización con la cadena gamma común (γc) para unirse a IL-21. [16] [17]
Cuando se une a IL-21, el receptor de IL-21 actúa a través de la vía Jak/STAT, utilizando Jak1 y Jak3 y un homodímero STAT3 para activar sus genes objetivo. [17]
Relevancia clínica
Papel en las alergias
Se ha demostrado que los ratones knock-out para IL-21R expresan niveles más altos de IgE y niveles más bajos de IgG1 que los ratones normales después de la exposición al antígeno. Los niveles de IgE disminuyeron después de que a los ratones se les inyectó IL-21. Esto tiene implicaciones para el papel de la IL-21 en el control de las respuestas alérgicas debido al papel de la IgE en las respuestas de hipersensibilidad tipo 1. [18] La IL-21 se ha probado como terapia para aliviar las respuestas alérgicas. Se demostró que tenía éxito en disminuir las citocinas proinflamatorias producidas por las células T, además de disminuir los niveles de IgE en un modelo de ratón para la rinitis (inflamación de las vías nasales). [19] Un estudio con ratones con alergia al maní demostró que el tratamiento sistémico con IL-21 era un medio eficaz para mitigar la respuesta alérgica. [20] Esto tiene fuertes implicaciones para el desarrollo farmacológico de la IL-21 para controlar las alergias tanto localizadas como sistémicas.
Papel en la inmunoterapia contra el cáncer.
Li et al. informaron por primera vez sobre el papel de la IL-21 en la modulación de la programación de diferenciación de las células T humanas, donde se demostró que se enriquece para una población de CTL de tipo memoria central con un fenotipo único CD28+ CD127hi CD45RO+ con IL-2. capacidad de producción. Los CTL específicos de antígeno reactivos a tumores generados mediante cebado en presencia de IL-21 condujeron a un fenotipo estable e "independiente del ayudante". [21] También se observa que la IL-21 tiene efectos antitumorales a través de una respuesta continua y aumentada de las células CD8+ para lograr una inmunidad tumoral duradera. [22]
IL-21 fue aprobada para ensayos clínicos de fase 1 en pacientes con melanoma metastásico (MM) y carcinoma de células renales (CCR). Se demostró que es seguro administrarlo con síntomas similares a los de la gripe como efectos secundarios. Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron recuento bajo de linfocitos, neutrófilos y trombocitos , así como hepatotoxicidad. Según la escala de respuesta de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST ), 2 de 47 pacientes con MM y 4 de 19 pacientes con CCR mostraron respuestas completas y parciales, respectivamente. Además, hubo un aumento de ARNm de perforina , granzima B , IFN-γ y CXCR3 en células NK periféricas y células T CD8 + . Esto sugirió que la IL-21 mejora las funciones efectoras de CD8 + , lo que conduce a una respuesta antitumoral. IL-21 pasó a la fase 2 de ensayos clínicos donde se administró sola o combinada con fármacos como sorafinib y rituximab . [23]
Papel en las infecciones virales.
La IL-21 puede ser un factor crítico en el control de infecciones virales persistentes. Los ratones knock-out para IL-21 (o IL-21R) infectados con LCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica) crónico no pudieron superar la infección crónica en comparación con los ratones normales. Además, estos ratones con señalización alterada de IL-21 tuvieron un agotamiento más dramático de las células T CD8+ específicas de LCMV , lo que sugiere que la IL-21 producida por las células T CD4+ es necesaria para la actividad efectora sostenida de las células T CD8+ y luego, para mantener la inmunidad, para resolver la enfermedad persistente. infección viral. [24] Por lo tanto, la IL-21 puede contribuir al mecanismo por el cual las células T auxiliares CD4+ orquestan la respuesta del sistema inmunológico a las infecciones virales.
En sujetos infectados por VIH, se ha informado que la IL-21 mejora de manera crítica las respuestas de las células T citotóxicas específicas del VIH [25] [26] y las funciones de las células NK . [27] También se ha demostrado que las células T CD4 específicas del VIH de “ controladores del VIH ” (individuos raros que no progresan al SIDA controlando la replicación del virus sin tratamiento) son capaces de producir significativamente más IL-21 que las de progresistas. [26] Además, las células T CD8 específicas del virus productoras de IL-21 también se encontraron preferentemente en los controladores del VIH. [28] Estos datos y el hecho de que las células CD8 o NK estimuladas por IL-21 son capaces de inhibir la replicación viral del VIH in vitro , [26] [27] muestran que esta citoquina podría ser potencialmente útil para terapias contra el VIH.
Desarrollo de fármacos
Se está desarrollando un anticuerpo contra la IL-21 para múltiples afecciones inflamatorias (entradas de Clinicaltrials.gov).
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000138684 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027718 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ abcd Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (noviembre de 2000). "La interleucina 21 y su receptor participan en la expansión de las células NK y en la regulación de la función de los linfocitos". Naturaleza . 408 (6808): 57–63. Código Bib :2000Natur.408...57P. doi :10.1038/35040504. PMID 11081504. S2CID 4428126.
- ^ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (noviembre de 2007). "Papel esencial de la IL-21 en la activación, expansión y generación de células plasmáticas de las células B durante la colaboración entre células T CD4 + y células B". Revista de Inmunología . 179 (9): 5886–96. doi : 10.4049/jimmunol.179.9.5886 . PMID 17947662.
- ^ ab "Gen Entrez: interleucina 21 IL21".
- ^ Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH (noviembre de 2002). "Interleucina-21 y el receptor de IL-21: nuevos efectores de las respuestas de las células T y NK". Revista de biología de leucocitos . 72 (5): 856–63. doi : 10.1189/jlb.72.5.856 . PMID 12429707. S2CID 27480657.
- ^ Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR (julio de 2004). "Las células T foliculares auxiliares expresan un perfil transcripcional distintivo, que refleja su papel como células efectoras no Th1/Th2 que brindan ayuda a las células B". Revista de Inmunología . 173 (1): 68–78. doi : 10.4049/jimmunol.173.1.68 . PMID 15210760.
- ^ Wei L, Laurence A, Elias KM, O'Shea JJ (noviembre de 2007). "La IL-21 es producida por las células Th17 e impulsa la producción de IL-17 de manera dependiente de STAT3". La Revista de Química Biológica . 282 (48): 34605–10. doi : 10.1074/jbc.M705100200 . PMC 2323680 . PMID 17884812.
- ^
- ^ Schultz BT, Teigler JE, Pissani F, Oster AF, Kranias G, Alter G, Marovich M, Eller MA, Dittmer U, Robb ML, Kim JH, Michael NL, Bolton D, Streeck H (enero de 2016). "Las células T circulantes de interleucina-21 (+) CD4 (+) específicas del VIH representan células Tfh periféricas con funciones auxiliares dependientes de antígenos". Inmunidad . 44 (1): 167-178. doi : 10.1016/j.immuni.2015.12.011 . PMID 26795249.
- ^ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci DG, Besra G, Berzins SP, Smyth MJ, Godfrey DI (marzo de 2007). "La IL-21 es producida por las células NKT y modula la activación de las células NKT y la producción de citocinas". Revista de Inmunología . 178 (5): 2827–34. doi : 10.4049/jimmunol.178.5.2827 . PMID 17312126.
- ^ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos I, Jöhrens K, Monteleone G, Jundt F, Stein H, Janz M, Dörken B, Mathas S (octubre de 2008). "La expresión aberrante de la citocina Th2 IL-21 en células de linfoma de Hodgkin regula la señalización de STAT3 y atrae células Treg mediante la regulación de MIP-3alfa". Sangre . 112 (8): 3339–47. doi : 10.1182/sangre-2008-01-134783 . PMID 18684866.
- ^ Ozaki K, Kikly K, Michalovich D, Young PR, Leonard WJ (octubre de 2000). "Clonación de un receptor de citoquinas tipo I más relacionado con la cadena beta del receptor de IL-2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (21): 11439–44. Código bibliográfico : 2000PNAS...9711439O. doi : 10.1073/pnas.200360997 . PMC 17218 . PMID 11016959.
- ^ Asao H, Okuyama C, Kumaki S, Ishii N, Tsuchiya S, Foster D, Sugamura K (julio de 2001). "Vanguardia: la cadena gamma común es una subunidad indispensable del complejo del receptor de IL-21". Revista de Inmunología . 167 (1): 1–5. doi : 10.4049/jimmunol.167.1.1 . PMID 11418623.
- ^ ab Habib T, Senadheera S, Weinberg K, Kaushansky K (julio de 2002). "La cadena gamma común (gamma c) es un componente de señalización necesario del receptor de IL-21 y apoya la proliferación celular inducida por IL-21 a través de JAK3". Bioquímica . 41 (27): 8725–31. doi :10.1021/bi0202023. PMID 12093291.
- ^ Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ (noviembre de 2002). "Un papel fundamental de la IL-21 en la regulación de la producción de inmunoglobulinas". Ciencia . 298 (5598): 1630–4. Código bibliográfico : 2002 Ciencia... 298.1630O. doi :10.1126/ciencia.1077002. PMID 12446913. S2CID 6210513.
- ^ Hiromura Y, Kishida T, Nakano H, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O (noviembre de 2007). "La administración de IL-21 en las fosas nasales alivia la rinitis alérgica murina". Revista de Inmunología . 179 (10): 7157–65. doi : 10.4049/jimmunol.179.10.7157 . PMID 17982108.
- ^ Kishida T, Hiromura Y, Shin-Ya M, Asada H, Kuriyama H, Sugai M, Shimizu A, Yokota Y, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O (diciembre de 2007). "IL-21 induce un inhibidor de la diferenciación 2 y conduce a la anulación completa de la anafilaxia en ratones". Revista de Inmunología . 179 (12): 8554–61. doi : 10.4049/jimmunol.179.12.8554 . PMID 18056403.
- ^ Li Y, Bleakley M, Yee C (agosto de 2005). "La IL-21 influye en la frecuencia, el fenotipo y la afinidad de la respuesta de las células T CD8 específicas de antígeno". Revista de Inmunología . 175 (4): 2261–9. doi : 10.4049/jimmunol.175.4.2261 . PMID 16081794.
- ^ Moroz A, Eppolito C, Li Q, Tao J, Clegg CH, Shrikant PA (julio de 2004). "IL-21 mejora y mantiene las respuestas de las células T CD8 + para lograr una inmunidad tumoral duradera: evaluación comparativa de IL-2, IL-15 e IL-21". Revista de Inmunología . 173 (2): 900–9. doi : 10.4049/jimmunol.173.2.900 . PMID 15240677.
- ^ Søndergaard H, Skak K (diciembre de 2009). "IL-21: funciones en inmunopatología y terapia del cáncer". Antígenos tisulares . 74 (6): 467–79. doi :10.1111/j.1399-0039.2009.01382.x. PMID 19845910.
- ^ Johnson LD, Jameson SC (junio de 2009). "Inmunología. Una necesidad crónica de IL-21". Ciencia . 324 (5934): 1525–6. doi : 10.1126/ciencia.1176487. PMID 19541985. S2CID 5345355.
- ^ White L, Krishnan S, Strbo N, Liu H, Kolber MA, Lichtenheld MG, Pahwa RN, Pahwa S (mayo de 2007). "Efectos diferenciales de IL-21 e IL-15 sobre la expresión de perforina, desgranulación lisosomal y proliferación en células T CD8 de pacientes con virus de inmunodeficiencia humana-1 (VIH)". Sangre . 109 (9): 3873–80. doi :10.1182/sangre-2006-09-045278. PMC 1874576 . PMID 17192392.
- ^ abc Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, Flanders M, Ranasinghe S, Soghoian DZ, Kwon DS, Rychert J, Lian J, Muller MI, Cutler S, McAndrew E, Jessen H, Pereyra F, Rosenberg ES, Altfeld M, Walker BD, Streeck H (enero de 2011). "Las respuestas de las células T CD4 + interleucina-21 + específicas del VIH-1 contribuyen a un control viral duradero mediante la modulación de la función de las células T CD8 + específicas del VIH". Revista de Virología . 85 (2): 733–41. doi :10.1128/JVI.02030-10. PMC 3020027 . PMID 21047960.
- ^ ab Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A (mayo de 2010). "La IL-21 mejora las funciones de las células NK y la supervivencia en pacientes sanos e infectados por el VIH con una estimulación mínima de la replicación viral". Revista de biología de leucocitos . 87 (5): 857–67. doi :10.1189/jlb.1009701. PMID 20103765. S2CID 21961522.
- ^ Williams LD, Bansal A, Sabbaj S, Heath SL, Song W, Tang J, Zajac AJ, Goepfert PA (marzo de 2011). "Las células T CD8 específicas del VIH-1 productoras de interleucina-21 se observan preferentemente en controladores de élite". Revista de Virología . 85 (5): 2316–24. doi :10.1128/JVI.01476-10. PMC 3067790 . PMID 21159862.
Lectura adicional
- Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH (junio de 2004). "La interleucina-21 es una citocina T auxiliar que regula la inmunidad humoral y las respuestas antitumorales mediadas por células". Inmunología . 112 (2): 177–82. doi :10.1111/j.1365-2567.2004.01886.x. PMC 1782493 . PMID 15147560.
- Leonard WJ, Spolski R (septiembre de 2005). "Interleucina-21: un modulador de la proliferación, apoptosis y diferenciación linfoide". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 5 (9): 688–98. doi :10.1038/nri1688. PMID 16138102. S2CID 12667905.
- Brandt K, Singh PB, Bulfone-Paus S, Rückert R (2007). "Interleucina-21: un nuevo modulador de inmunidad, infección y cáncer". Reseñas de citoquinas y factores de crecimiento . 18 (3–4): 223–32. doi :10.1016/j.cytogfr.2007.04.003. PMID 17509926.[ se necesita verificación ]
- Flores I, Casaseca T, Martinez-A C, Kanoh H, Mérida I (abril de 1996). "La generación de ácido fosfatídico a través de la activación de la alfa-diacilglicerol quinasa inducida por interleucina 2 (IL-2) es un paso esencial en la proliferación de linfocitos mediada por IL-2". La Revista de Química Biológica . 271 (17): 10334–40. doi : 10.1074/jbc.271.17.10334 . PMID 8626603.
- Vosshenrich CA, Di Santo JP (marzo de 2001). "Citocinas: ¿IL-21 se une a la red dependiente de gamma (c)?". Biología actual . 11 (5): R175-7. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00087-2 . PMID 11267886. S2CID 18207386.
- Asao H, Okuyama C, Kumaki S, Ishii N, Tsuchiya S, Foster D, Sugamura K (julio de 2001). "Vanguardia: la cadena gamma común es una subunidad indispensable del complejo del receptor de IL-21". Revista de Inmunología . 167 (1): 1–5. doi : 10.4049/jimmunol.167.1.1 . PMID 11418623.
- Strengell M, Sareneva T, Foster D, Julkunen I, Matikainen S (octubre de 2002). "La IL-21 regula positivamente la expresión de genes asociados con la inmunidad innata y la respuesta Th1". Revista de Inmunología . 169 (7): 3600–5. doi : 10.4049/jimmunol.169.7.3600 . PMID 12244150.
- Zhang JL, Foster D, Sebald W (enero de 2003). "La IL-21 y la IL-4 humanas se unen a epítopos parcialmente superpuestos de la cadena gamma común". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 300 (2): 291–6. doi :10.1016/S0006-291X(02)02836-X. PMID 12504082.
- Strengell M, Matikainen S, Sirén J, Lehtonen A, Foster D, Julkunen I, Sareneva T (junio de 2003). "IL-21 en sinergia con IL-15 o IL-18 mejora la producción de IFN-gamma en células T y NK humanas". Revista de Inmunología . 170 (11): 5464–9. doi : 10.4049/jimmunol.170.11.5464 . PMID 12759422.
- Brandt K, Bulfone-Paus S, Foster DC, Rückert R (diciembre de 2003). "La interleucina-21 inhibe la activación y maduración de las células dendríticas". Sangre . 102 (12): 4090–8. doi : 10.1182/sangre-2003-03-0669 . PMID 12893770.[ se necesita verificación ]
- Sivori S, Cantoni C, Parolini S, Marcenaro E, Conte R, Moretta L, Moretta A (diciembre de 2003). "La IL-21 induce tanto la rápida maduración de los precursores de células CD34 + humanas hacia las células NK como la adquisición de receptores tipo Ig asesinos de superficie". Revista europea de inmunología . 33 (12): 3439–47. doi : 10.1002/eji.200324533 . PMID 14635054.
- Pène J, Gauchat JF, Lécart S, Drouet E, Guglielmi P, Boulay V, Delwail A, Foster D, Lecron JC, Yssel H (mayo de 2004). "Vanguardia: IL-21 es un factor de cambio para la producción de IgG1 e IgG3 por células B humanas". Revista de Inmunología . 172 (9): 5154–7. doi : 10.4049/jimmunol.172.9.5154 . PMID 15100251.
- Strengell M, Julkunen I, Matikainen S (agosto de 2004). "El IFN-alfa regula la expresión de IL-21 e IL-21R en células T y NK humanas". Revista de biología de leucocitos . 76 (2): 416–22. doi : 10.1189/jlb.1003488 . PMID 15178704. S2CID 17666508.
- Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ (julio de 2004). "[Clonación y expresión del ADNc de interleucina-21 humana en E. coli]". Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi = Revista China de Inmunología Celular y Molecular . 20 (4): 406–9. PMID 15207081.
- Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, Kim HP, Wang G, Qi CF, Hwu P, Shaffer DJ, Akilesh S, Roopenian DC, Morse HC, Lipsky PE, Leonard WJ (noviembre de 2004). "Regulación de la diferenciación de células B y generación de células plasmáticas por IL-21, un nuevo inductor de Blimp-1 y Bcl-6". Revista de Inmunología . 173 (9): 5361–71. doi : 10.4049/jimmunol.173.9.5361 . PMID 15494482.
- Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ (febrero de 2005). "NFATc2 y T-bet contribuyen a la regulación específica del subconjunto de células T auxiliares de la expresión de IL-21". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (6): 2016–21. Código Bib : 2005PNAS..102.2016M. doi : 10.1073/pnas.0409512102 . PMC 548571 . PMID 15684054.