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CYR61

El inductor angiogénico rico en cisteína 61 ( CYR61 ) o miembro 1 de la familia CCN ( CCN1 ), es una proteína matricelular que en humanos está codificada por el gen CYR61 . [5]

CYR61 es una proteína de señalización asociada a la matriz extracelular (ECM) secretada de la familia CCN ( proteína de señalización intercelular CCN ). [6] [7] CYR61 es capaz de regular una amplia gama de actividades celulares, incluida la adhesión, migración, proliferación, diferenciación, apoptosis y senescencia celular a través de la interacción con receptores de integrina de la superficie celular y proteoglicanos de sulfato de heparán. Durante el desarrollo embrionario, CYR61 es fundamental para la morfogénesis del tabique cardíaco, la formación de vasos sanguíneos en la placenta y la integridad vascular. En la edad adulta, CYR61 desempeña funciones importantes en la inflamación y la reparación de tejidos, y se asocia con enfermedades relacionadas con la inflamación crónica, incluida la artritis reumatoide , la aterosclerosis , la nefropatía y retinopatía relacionadas con la diabetes y muchas formas diferentes de cáncer.

familia de proteínas CCN

CYR61 se identificó por primera vez como una proteína codificada por un gen inducible por suero en fibroblastos de ratón . [6] [8] Posteriormente se identificó que otros homólogos altamente conservados comprenden la familia de proteínas CCN (proteína de señalización intercelular CCN). [9] [10] [11] El acrónimo CCN se deriva de los primeros tres miembros de la familia identificados, a saber, CYR61 (CCN1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo o CCN2) y NOV (nefroblastoma sobreexpresado o CCN3). . Estas proteínas, junto con WISP1 (CCN4), WISP2 (CCN5) y WISP3 (CCN6), comprenden los seis miembros de la familia en los vertebrados y han sido rebautizadas como CCN1-6 en orden de descubrimiento por consenso internacional. [12] Las proteínas CCN funcionan como proteínas matricelulares , que son proteínas de la matriz extracelular que desempeñan funciones reguladoras, particularmente en el contexto de la reparación de heridas . [13]

Estructura y regulación genética.

CYR61 se encuentra en el cromosoma humano 1p 22,3, mientras que el gen Cyr61 de ratón se encuentra en el cromosoma 3, 72,9 cM. [14] La región codificante de CYR61 de ratón abarca aproximadamente 3,2 Kb y contiene 5 exones intercalados con 4 intrones . [15] El primer exón codifica la secuencia 5'-UTR y los primeros aminoácidos del péptido señal secretor . Los cuatro exones restantes codifican cada uno un dominio CCN1 distinto. El quinto exón también contiene las secuencias 3'-UTR , que tiene 5 copias de elementos ricos en AU que confieren una vida media corta al ARNm y un sitio objetivo mir-155 . [16] El promotor CYR61 es una caja TATA que contiene un promotor, con sitios de unión para muchos factores de transcripción , incluidos AP1 , ATF , E2F , HNF3b , NF1 , NFκB , SP1 y SRF , y 2 tramos poli(CA) que pueden formar Z- Estructura del ADN . La activación transcripcional de CYR61 es exquisitamente sensible a una amplia gama de perturbaciones ambientales, incluida la estimulación por el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento de fibroblastos básico , el factor de crecimiento transformante β1 ( TGF-β1 ), la hormona del crecimiento , el éster de forbol 12-O-tetradecanoilforbol. -13-acetato ( TPA ), AMPc , vitamina D3 , estrógeno y tamoxifeno , angiotensina II , hipoxia , luz ultravioleta y estiramiento mecánico. [7] [11]

Estructura y función de las proteínas.

Dominios estructurales

La proteína CYR61 de longitud completa contiene 381 aminoácidos con un péptido señal secretor N-terminal seguido de cuatro dominios estructuralmente distintos. [17] Los cuatro dominios CYR61 son, desde el extremo N al C, el dominio de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina ( IGFBP ), el dominio de repeticiones tipo C de von Willebrand ( vWC ), el dominio de repetición tipo 1 de trombospondina (TSR) y el dominio C-terminal (CT) que contiene un motivo de nudo de cisteína. CCN1 tiene un contenido de residuos de cisteína inusualmente alto (10% o 38 en total). El número y el espaciado de los residuos de cisteína se conservan completamente entre CYR61 (CCN1), CTGF (CCN2), NOV (CCN3) y WISP-1 (CCN4), y se conservan en gran medida con WISP-2 (CCN5), que carece precisamente de la dominio CT y WISP3 (CCN6), que carece de 4 cisteínas en el dominio vWC. CYR61 está glicosilado , aunque se desconoce la regulación y función de la glicosilación.

Estructura de la proteína CCN1

Unión de integrina

CYR61 se une directamente a varios receptores de integrina de una manera dependiente del tipo de célula, incluida la integrina αvβ3 en células endoteliales , [18] α6β1 y proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) en fibroblastos y células de músculo liso [19] [20] αIIbβ3 en plaquetas activadas, [21] αMβ2 en monocitos y macrófagos , [22] [23] y αDβ2 en células espumosas de macrófagos. [24] Cuando se examinó, el sindecan-4 se identificó como el HSPG crítico para las funciones de CCN1. [25] [26] Se han mapeado los sitios de unión de CYR61 para algunas de estas integrinas (Figura 1). Debido a la especificidad del tipo celular de la expresión de integrinas, CYR61 actúa a través de distintas integrinas para mediar funciones específicas en diferentes tipos de células. Por ejemplo, CYR61 induce funciones angiogénicas en células endoteliales a través de αvβ3, [27] y en fibroblastos promueve la senescencia celular y permite que el TNFα induzca la apoptosis mediante la unión a α6β1-HSPG. [26] [28] Sin embargo, CYR61 apoya la adhesión celular a través de todas las integrinas identificadas anteriormente.

Señalización y función celular.

Como sustrato adhesivo celular, CYR61 induce la activación de la quinasa de adhesión focal , paxilina , RAC y la activación sostenida de MAPK /ERK1-2. [29] En los macrófagos, CYR61 también activa el factor de transcripción NFκB y estimula la polarización M1. [23] CYR61 activa la señalización de Akt en las células epiteliales del timo, promoviendo su proliferación y, por tanto, el crecimiento del tamaño del timo. [30] CYR61 tiene una potente actividad angiogénica sobre las células endoteliales e induce neovascularización, lo que se demostró por primera vez en un ensayo de implante de microbolsillos corneales [31] y posteriormente se confirmó en un modelo de extremidades posteriores isquémicas de conejo. [32] CYR61 también acelera y promueve la diferenciación condrogénica de las células mesenquimales de las yemas de las extremidades del ratón, [33] y estimula la diferenciación de los osteoblastos, pero inhibe la osteoclastogénesis. [34] [35] [36] Cyr61 es un fuerte inductor de la acumulación de especies reactivas de oxígeno en células fibroblásticas, y esta actividad es la base de muchas apoptosis y senescencia inducidas por CYR61. [26] [28] CYR61 es capaz de apoyar la adhesión celular , estimular la migración celular , promover la proliferación y diferenciación celular inducida por el factor de crecimiento en algunos tipos de células, promover la apoptosis en sinergia con las citocinas de la familia TNF e inducir la senescencia celular en los fibroblastos.

Desarrollo embriónico

Durante el desarrollo embrionario en ratones, Cyr61 se expresa altamente en los sistemas cardiovascular, esquelético y neuronal. [37] [38] Los ratones knockout para Cyr61 son embrionariamente letales debido a defectos en la morfogénesis del tabique cardíaco, formación deficiente de vasos sanguíneos en la placenta y integridad vascular comprometida. [39] [40] En Xenopus laevis , Cyr61 es necesario para la gastrulación normal y la modulación de la señalización Wnt . [41]

Relevancia clínica

CYR61 se expresa altamente en sitios de inflamación y reparación de heridas, y se asocia con enfermedades que involucran inflamación crónica y lesión tisular. [7]

Cicatrización de heridas y fibrosis.

En la cicatrización de heridas cutáneas , CYR61 se expresa altamente en el tejido de granulación mediante miofibroblastos , que proliferan y sintetizan rápidamente ECM para mantener la integridad del tejido y promover la regeneración de las células parenquimatosas. [42] [43] Sin embargo, la deposición excesiva de matriz puede provocar fibrosis, cicatrices y pérdida de la función del tejido. En las heridas cutáneas, CYR61 se acumula en el tejido de granulación a medida que proliferan los miofibroblastos y, finalmente, alcanza un nivel suficientemente alto como para llevar a los miofibroblastos a la senescencia, tras lo cual estas células dejan de proliferar y expresan enzimas que degradan la matriz. [28] Por lo tanto, CYR61 limita la síntesis y el depósito de ECM por parte de los miofibroblastos, lo que reduce el riesgo de fibrosis durante la cicatrización de heridas. [44] Además de la cicatrización de heridas en la piel, la expresión de CYR61 se eleva en la remodelación de los cardiomiocitos después de un infarto de miocardio , [45] en lesiones vasculares, [20] y en los huesos largos durante la reparación de fracturas. [46] [47] El bloqueo de CYR61 por anticuerpos inhibe la curación de fracturas óseas en ratones. [48] ​​En el riñón, CYR61 se expresa en podocitos en glomérulos embrionarios y adultos normales, pero la expresión disminuye en la nefropatía por IgA , la nefropatía diabética y la nefropatía membranosa , particularmente en riñones enfermos con expansión mesangial grave. [49] La inducción de CYR61 de la senescencia celular en el riñón es una terapia potencial para limitar la fibrosis. [50]

Inflamación

CYR61 promueve las funciones apoptóticas de citoquinas inflamatorias como TNFα , FasL y TRAIL . [26] [51] [52] También reprograma los macrófagos hacia la polarización M1 mediante la activación de NF-κB mediada por αMβ2. [23] CYR61 está regulado positivamente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa . [53] CYR61 respalda el comportamiento de patrullaje de los monocitos bajos en Ly6C residentes murinos a lo largo del endotelio en estado estacionario y es necesario para su acumulación en condiciones de inflamación vascular que imita a un virus. [54]

Artritis

CYR61 se expresa altamente en la artritis inducida por colágeno en roedores, y la inhibición de la expresión de CCN1 se correlaciona con la supresión de la artritis inflamatoria. [55] CYR61 también se encuentra en el cartílago articular de pacientes con osteoartritis y parece suprimir la actividad ADAMTS4 (agrecanasa), lo que posiblemente conduce a la clonación de células de cartílago (condrocitos). [56]

Enfermedades vasculares

CYR61 se sobreexpresa en células del músculo liso vascular de lesiones ateroscleróticas y en la neoíntima de reestenosis tras angioplastia con balón , tanto en modelos de roedores como en humanos. [20] [22] [57] [58] La supresión de la expresión de CYR61 da como resultado una hiperplasia neointimal reducida después de la angioplastia con balón, un efecto que se revierte mediante la administración de CYR61 mediante transferencia genética [59] [60] En un modelo de ratón con oxígeno- Retinopatía inducida, la expresión de CYR61 en el humor vítreo produjo efectos beneficiosos significativos en la reparación de la vasculatura dañada. [61]

Cáncer

La angiogénesis es esencial para el suministro de oxígeno y nutrientes para nutrir el tumor en crecimiento. [62] CYR61 es un poderoso inductor angiogénico in vivo, [31] [32] y también puede promover la proliferación, invasión, supervivencia, transición epitelial-mesénquimatosa y metástasis de células cancerosas . [63] [64] [65] [66] En consecuencia, la sobreexpresión forzada de CYR61 mejoró el crecimiento tumoral en xenoinjertos de células de cáncer de mama , [67] células de cáncer de próstata , [64] células de carcinoma de ovario , [68] y células de carcinoma escamoso . [69] Clínicamente, la expresión de CYR61 se correlaciona con el estadio del tumor, el tamaño del tumor, la positividad de los ganglios linfáticos y el mal pronóstico en varios cánceres, incluido el cáncer de mama, [67] [70] [71] [72] [73] cáncer de próstata, [ 74] glioma , [75] adenocarcinoma gástrico , [76] y carcinoma de células escamosas. [69]

Sin embargo, CYR61 también puede inducir apoptosis y senescencia celular, [25] [28] [77] dos mecanismos bien establecidos de supresión tumoral [78] Por lo tanto, mientras que CYR61 puede promover la proliferación de células de cáncer de próstata, también puede exacerbar la apoptosis de estas células en presencia de la molécula de vigilancia inmune TRAIL. [52] [64] [79] CYR61 tiene un efecto inhibidor en algunos cánceres y suprime el crecimiento tumoral de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), [80] células de adenocarcinoma endometrial , [81] y en células de melanoma . [82]

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