La galanina es un neuropéptido codificado por el gen GAL [5] , que se expresa ampliamente en el cerebro, la médula espinal y el intestino de los seres humanos, así como en otros mamíferos. La señalización de la galanina se produce a través de tres receptores acoplados a la proteína G [6] .
Gran parte del papel funcional de la galanina aún no se ha descubierto. La galanina está estrechamente involucrada en la modulación e inhibición de los potenciales de acción en las neuronas . La galanina se ha implicado en muchas funciones biológicamente diversas, incluyendo: nocicepción , regulación de la vigilia y el sueño, cognición, alimentación, regulación del estado de ánimo, regulación de la presión arterial, también tiene papeles en el desarrollo, además de actuar como un factor trófico . [7] Las neuronas de galanina en el área preóptica medial del hipotálamo pueden gobernar el comportamiento parental. [8] La galanina está relacionada con una serie de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , la epilepsia , así como la depresión , los trastornos alimentarios , el cáncer y la adicción . [9] [10] La galanina parece tener actividad neuroprotectora ya que su biosíntesis aumenta de 2 a 10 veces tras la axotomía en el sistema nervioso periférico , así como cuando se produce actividad convulsiva en el cerebro. También puede promover la neurogénesis . [6]
La galanina es predominantemente un neuropéptido inhibidor e hiperpolarizante [11] y, como tal, inhibe la liberación de neurotransmisores . La galanina suele estar co-localizada con neurotransmisores clásicos como la acetilcolina , la serotonina y la noradrenalina , y también con otros neuromoduladores como el neuropéptido Y , la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo . [12]
La galanina fue identificada por primera vez a partir de extractos intestinales porcinos en 1978 por el Profesor Viktor Mutt y sus colegas del Instituto Karolinska , Suecia [13] utilizando una técnica de ensayo químico que detecta péptidos según su estructura de amida de alanina C-terminal. La galanina se llama así porque contiene un residuo de glicina N-terminal y una alanina C-terminal. [14] La estructura de la galanina fue determinada en 1983 por el mismo equipo, y el ADNc de la galanina fue clonado a partir de una biblioteca de hipófisis anterior de rata en 1987. [13]
La galanina se encuentra predominantemente en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal . Dentro del sistema nervioso central, las concentraciones más altas se encuentran en el hipotálamo , con niveles más bajos en la corteza y el tronco encefálico . En el hipotálamo, por ejemplo, se encuentra en el núcleo preóptico ventrolateral , donde tiene una función promotora del sueño. Dentro del cerebro, la galanina también se ha encontrado en el prosencéfalo ventral y la amígdala . [15] Junto con esto, la reacción inmune de la galanina en el cerebro se centra en el hipotálamo-hipofisario. [16] La galanina gastrointestinal es más abundante en el duodeno , con concentraciones más bajas en el estómago, el intestino delgado y el colon. [17] La galanina también se expresa en la piel, donde cumple funciones antiinflamatorias. [18] Específicamente, se ha encontrado en queratinocitos , glándulas sudoríparas ecrinas y alrededor de los vasos sanguíneos. [18] Se ha encontrado galanina en tumores endocrinos . [19] Dentro de las células de cáncer gástrico, se ha descubierto que la galanina tiene un papel supresor de tumores , pero se ha demostrado que la hipermetilación detiene sus propiedades supresoras de tumores. [20]
La galanina es un péptido que consiste en una cadena de 29 aminoácidos (30 aminoácidos en humanos) producido a partir de la escisión de una proteína de 123 aminoácidos conocida como preprogalanina, que está codificada por el gen GAL . [5] La secuencia de este gen está altamente conservada entre los mamíferos, mostrando más del 85% de homología entre las secuencias de rata, ratón, cerdo, bovino y humano. [12] En estas formas animales, los primeros 15 aminoácidos del extremo N son idénticos, pero los aminoácidos difieren en varias posiciones en el extremo C-terminal de la proteína.
Estas pequeñas diferencias en la estructura de las proteínas tienen implicaciones de largo alcance en su función. Por ejemplo, la galanina porcina y de rata inhibe la secreción de insulina inducida por glucosa en ratas y perros, pero no tiene efecto sobre la secreción de insulina en humanos. Esto demuestra que es esencial estudiar los efectos de la galanina y otros péptidos reguladores en sus especies autólogas. [21]
La familia de proteínas galanina consta de cuatro proteínas, de las cuales la GAL fue la primera en ser identificada. La segunda fue la proteína asociada al mensaje de galanina (GMAP), un péptido de 59 o 60 aminoácidos que también se forma a partir de la escisión de la preprogalanina. [14] Los otros dos péptidos, el péptido similar a la galanina (GALP) y la alarina, se identificaron hace relativamente poco tiempo y ambos están codificados en el mismo gen, el gen prepro GALP. GALP y la alarina se producen mediante diferentes empalmes postranscripcionales de este gen. [22]
La señalización de galanina se produce a través de tres clases de receptores, GALR1 , GALR2 y GALR3 , que forman parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los receptores de galanina se expresan en el sistema nervioso central , en el páncreas y en tumores sólidos . El nivel de expresión de los diferentes receptores varía en cada ubicación, y esta distribución cambia después de una lesión a las neuronas. [6] Los experimentos sobre la función de los subtipos de receptores involucran principalmente ratones knock out genéticos . La ubicación del receptor y la combinación de receptores que se inhiben o estimulan afectan en gran medida el resultado de la señalización de galanina. [6]
Las inyecciones de galanina en el ventrículo lateral o directamente en el hipotálamo crean la necesidad de alimentarse, con una preferencia por comer grasas. [19] La galanina también regula el metabolismo de la glucosa y puede aliviar potencialmente los síntomas de la diabetes tipo II debido a su interacción con la resistencia a la insulina. [23] La galanina es un inhibidor de la secreción pancreática de insulina. [19]
La galanina desempeña un papel en la regulación de la adicción. [24] Está implicada en la ingesta repetida de alcohol. [19] Junto con la adicción al alcohol, se ha demostrado que la galanina desempeña un papel en la adicción a la nicotina y los opiáceos. [24]
Una de las características patológicas del cerebro en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de fibras que contienen GAL de gran tamaño que inervan las neuronas colinérgicas supervivientes . [25] Otra característica es un aumento de la expresión de GAL y de los receptores GAL, en la que se han observado aumentos de hasta el 200% en cerebros post mortem de pacientes con Alzheimer. [6] [22] La causa y el papel de este aumento son poco conocidos. [25] [26]
Se ha sugerido que la hiperinervación actúa para promover la muerte de estas neuronas y que el efecto inhibidor de la galanina sobre las neuronas colinérgicas empeoró la degeneración de la función cognitiva en los pacientes al disminuir la cantidad de acetilcolina disponible para estas neuronas. [6] [25]
Se ha generado una segunda hipótesis basada en datos que sugieren que el GAL está involucrado en la protección del hipocampo del daño excitotóxico y de las neuronas del prosencéfalo basal colinérgico de la toxicidad amiloide . [27]
La galanina participa en el rendimiento cognitivo y se ha demostrado que debilita el aprendizaje y la cognición. [19]
La noradrenalina y la serotonina , dos neurotransmisores implicados en la depresión, son coexpresadas y moduladas por la galanina, lo que sugiere que la galanina desempeña un papel en la regulación de la depresión. [15] La estimulación de los receptores Gal1 y Gal3 da como resultado comportamientos similares a la depresión, mientras que la estimulación del receptor Gal2 da como resultado una reducción de los comportamientos similares a la depresión. [15] Actualmente, uno de los mecanismos potenciales para esto es que la galanina estimula el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, lo que conduce a un aumento en la secreción de glucocorticoides . [15] El aumento de los niveles de hormonas glucocorticoides es común en quienes sufren de depresión. [28]
La galanina inhibe la secreción de insulina y somatostatina y estimula la secreción de glucagón , prolactina , somatotropina , adrenocorticotropina , hormona luteinizante , foliculotropina, hormona liberadora de hormona del crecimiento , hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica y hormona liberadora de corticotropina . [29]
La galanina en el hipocampo es un inhibidor del glutamato pero no del GABA . Esto significa que la galanina es capaz de aumentar el umbral convulsivo [6] y, por lo tanto, se espera que actúe como un anticonvulsivo . Para ser más específicos, GalR1 se ha relacionado con la supresión de las convulsiones espontáneas. [30] [31] Un candidato a fármaco antiepiléptico agonista es NAX 5055. [32] [33]
Se ha demostrado que la galanina desempeña un papel en el control del desarrollo neuronal postnatal temprano del ganglio de la raíz dorsal (DRG). [13] Los animales mutantes con galanina muestran una disminución del 13% en el número de células DRG adultas, así como una disminución del 24% en el porcentaje de células que expresan la sustancia P. Esto sugiere que la pérdida de células por apoptosis que generalmente ocurre en el DRG en desarrollo está regulada por la galanina y que la ausencia de galanina resulta en un aumento en el número de células que mueren.
La galanina desempeña un papel inhibidor en el procesamiento del dolor, [34] y se ha demostrado que las dosis altas reducen el dolor. [19] Cuando se añade galanina a la médula espinal, se reduce el dolor neuropático . [35] Además, se cree que la galanina es eficaz para reducir la hiperexcitabilidad espinal. [35] Las neuronas sensoriales liberan cada vez más galanina cuando están dañadas. [35] También se cree que un aumento en las concentraciones de galanina tiene razones neuroprotectoras y conduce a una neurogénesis promovida . [19] Se cree que la activación de GalR2 media el papel de supervivencia que desempeña la galanina en el ganglio de la raíz dorsal . [34]
Las neuronas que expresan galanina en el área preóptica medial del cerebro son responsables de regular la agresión hacia las crías por parte de los ratones machos. [8]
Las neuronas que expresan galanina en el área preóptica medial se remodelan durante el embarazo. Los receptores genómicos de estrógeno y progesterona en las neuronas que expresan galanina (Gal) controlan aspectos discretos de la plasticidad. [36]