La disfunción de la pars intermedia de la hipófisis ( PPID ), o enfermedad de Cushing equina , es una enfermedad endocrina que afecta a la glándula pituitaria de los caballos. Se observa con mayor frecuencia en animales mayores [1] y se asocia clásicamente con la formación de un pelaje largo y ondulado ( hirsutismo ) y laminitis crónica .
A diferencia de las formas humanas y caninas de la enfermedad de Cushing , que afectan más comúnmente la región de la pars distalis de la glándula pituitaria, la enfermedad de Cushing equina es el resultado de una hiperplasia o formación de adenoma en la pars intermedia. [2] Este adenoma luego secreta cantidades excesivas de productos normales, lo que provoca signos clínicos.
La glándula pituitaria consta de tres partes: la pars nervosa , la pars intermedia y la pars distalis . La estructura más crítica para la PPID, la pars intermedia , está regulada por el hipotálamo . Las neuronas del hipotálamo inervan células conocidas como melanotropas dentro de la pars intermedia , liberando dopamina que luego se une a los receptores de dopamina en las melanotropas. La activación de estos receptores de dopamina conduce a la inhibición de la producción de proopiomelanocortina (POMC) en estas células. [1]
En los caballos afectados por PPID, la dopamina no se produce a partir de estas neuronas, lo que lleva a niveles de dopamina de alrededor del 10% del nivel que se encuentra normalmente en la pars intermedia . [2] Se cree que esto se debe a la neurodegeneración de las neuronas, secundaria a la formación de radicales libres y estrés oxidativo. [3] Sin la regulación de la dopamina, la pars intermedia desarrolla hiperplasia y formación de adenomas , lo que lleva a un gran agrandamiento y una producción excesiva de POMC. Estos adenomas también tienen el potencial de comprimir el hipotálamo y el quiasma óptico . [1] [2]
La POMC producida a partir de los melanotropos de la pars intermedia se escinde en hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-lipotropina (β-LPH). La mayor parte de la ACTH [1] se escinde luego en α-MSH y péptido intermedio similar a la corticotropina (CLIP). Se cree que el CLIP tiene una influencia en la resistencia a la insulina posterior que se puede observar en caballos con PPID. [4]
La ACTH también es producida por corticotropos en la pars distalis de la hipófisis equina. En un caballo normal, esto representa la mayor parte de la producción de ACTH. La ACTH producida por la pars distalis está sujeta a retroalimentación negativa en un caballo normal, por lo que los niveles altos de cortisol reducen la producción de ACTH por la hipófisis, reduciendo posteriormente los niveles de cortisol. En un caballo con PPID, los niveles de ACTH son altos como resultado de la producción de la pars intermedia , pero no está sujeta a regulación de retroalimentación negativa. A pesar de los altos niveles de ACTH, los niveles de cortisol varían y, a veces, son más bajos de lo normal. Además, la hiperplasia de la corteza suprarrenal es poco frecuente. [1] Por lo tanto, el papel de la ACTH aún se comprende mal.
La PPID se ha diagnosticado en caballos de tan solo 7 años de edad, [1] aunque la mayoría de los caballos reciben el primer diagnóstico a los 19 o 20 años . [1] Se estima que el 21 % de los caballos mayores de 15 años padecen PPID. [5] Todas las razas pueden desarrollar PPID, pero las razas de ponis y los Morgan parecen ser las más comúnmente afectadas. [1] [6] [7]
Existen muchos signos asociados con la PPID, pero solo un subconjunto de ellos se manifiesta en cada caballo. Algunos caballos pueden presentar laminitis crónica sin otros signos evidentes de la enfermedad. [1]
Los hemogramas completos y los perfiles de química sérica pueden ser normales en los caballos afectados. [9] La hiperglucemia y la glucosuria persistentes se observan con mucha frecuencia. [1] Puede haber hiperlipidemia, especialmente en ponis. [1] Otras anomalías asociadas con la enfermedad incluyen anemia leve, neurofilia, linfopenia, eosinopenia y aumento de las enzimas hepáticas. [2]
La PPID comparte similitudes con el síndrome metabólico equino (EMS), que también causa adiposidad regional, laminitis y resistencia a la insulina. El tratamiento y el manejo pueden diferir entre las dos endocrinopatías, lo que hace que la diferenciación sea importante. Sin embargo, es importante destacar que los caballos con EMS pueden desarrollar PPID, por lo que ambas enfermedades pueden ocurrir simultáneamente. [12]
Esta prueba también puede denominarse "ACTH en reposo", "ACTH endógena" o "ACTH basal". La mayoría de la ACTH producida en caballos normales proviene de células corticotropas en la pars distalis, y se cree que solo el 2 % proviene de células melanotropas en la pars intermedia. En caballos con PPID, las células melanotropas producen concentraciones anormalmente altas de ACTH. [8] Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas basales de ACTH, que miden los niveles sanguíneos de ACTH circulante, pueden ser útiles para diagnosticar la enfermedad. [13]
Los niveles de ACTH fluctúan naturalmente en los caballos sanos, con un aumento significativo que ocurre en otoño (de agosto a octubre) en los caballos norteamericanos. Los caballos con PPID tienen un aumento similar, pero mucho más significativo, en otoño. Por lo tanto, se debe utilizar un rango de referencia ajustado estacionalmente que se correlacione con la época del año en que se toma la muestra. [8] No utilizar un rango de referencia ajustado estacionalmente puede llevar a resultados falsos positivos en caballos normales si se toman muestras en otoño. [13] Se pensaba que las pruebas otoñales eran más sensibles y específicas que las pruebas en otras épocas del año; sin embargo, este concepto ha sido cuestionado recientemente. [5] [13] Los niveles plasmáticos basales de ACTH pueden aumentar si el caballo está gravemente enfermo o bajo mucho estrés o dolor, como si tiene laminitis. Sin embargo, estos eventos deben ser bastante significativos para confundir los resultados. [8] Además, los niveles de ACTH pueden no aumentar significativamente al principio de la enfermedad, lo que lleva a falsos negativos. [14]
Los receptores de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) están presentes tanto en los melanotropos de la pars intermedia como en los corticotropos de la pars distalis. La administración de TRH exógena provoca un aumento de la ACTH y la α-MSH en el plasma de caballos normales y de aquellos con PPID. En ambos casos, la ACTH plasmática alcanza su pico entre 2 y 10 minutos después de la administración, antes de descender lentamente a niveles normales en el transcurso de una hora. Sin embargo, los caballos con PPID muestran un pico mucho mayor que los caballos normales, especialmente en otoño. [8] La prueba es relativamente sencilla, ya que implica una muestra de sangre tomada antes de la administración de TRH y otra 10 o 30 minutos después de la administración de TRH. [14] [13]
Actualmente, la TRH no está autorizada para su uso en caballos y puede causar varios efectos secundarios, incluidos bostezos, flehmen, temblores musculares y tos. [15] Se cree que esta prueba tiene mayor sensibilidad que otras pruebas, pero tiene desventajas que incluyen el costo, la disponibilidad de TRH, la repetibilidad limitada y la falta de intervalos de referencia estacionales definidos. [8] [13] [16] Debido a la falta de referencias estacionales, solo se recomienda su uso desde diciembre hasta junio. [14]
La prueba de supresión con dexametasona implica administrar dexametasona , un glucocorticoide sintético , al caballo y medir sus niveles séricos de cortisol antes y 19-24 horas después de la inyección. En un caballo normal, la administración de dexametasona produce una retroalimentación negativa a la pituitaria, lo que resulta en una disminución de la producción de ACTH de la pars distalis y, por lo tanto, una disminución de la síntesis de cortisol a nivel de la glándula suprarrenal. Un caballo con PPID, que tiene una pars intermedia hiperactiva no regulada por los niveles de glucocorticoides, no suprime la producción de ACTH y, por lo tanto, los niveles de cortisol permanecen altos. Pueden ocurrir falsos negativos en la enfermedad temprana. [1] Además, la administración de dexametasona puede aumentar el riesgo de laminitis en caballos que ya son propensos a la enfermedad. [8] Por estas razones, actualmente no se recomienda la prueba de supresión con dexametasona para la prueba de PPID.
Aunque las proporciones de corticoides a creatinina son generalmente más altas en caballos con PPID, se producen numerosos falsos positivos y falsos negativos con esta prueba, por lo que no se recomienda. [1]
El cortisol plasmático en reposo puede estar ligeramente elevado en los caballos afectados, pero suele estar dentro de los límites normales o por debajo de lo normal. Además, pueden producirse elevaciones secundarias al estrés, a enfermedades concurrentes y debido a variaciones individuales. Por lo tanto, los niveles de cortisol en reposo por sí solos no son adecuados para diagnosticar o descartar la presencia de PPID. [2]
A partir de 2013, los caballos sospechosos de padecer PPID deben someterse a pruebas tanto para la enfermedad como para la disfunción insulínica (ver a continuación). Los caballos que muestran signos evidentes de PPID probablemente tendrán un resultado positivo en la prueba de ACTH endógena. Los caballos con enfermedad temprana pueden producir un resultado falso negativo. En estos caballos, la prueba de estimulación con hormona liberadora de tirotropina debe utilizarse como prueba de detección inicial o para confirmar un falso resultado de ACTH en reposo. [14]
La desregulación de la insulina se observa con frecuencia en caballos con PPID o síndrome metabólico equino . Es de interés principalmente debido a su vínculo con la laminitis. Los caballos con DI tendrán una mayor respuesta de insulina después de que se les administren azúcares por vía oral, lo que provocará un aumento posterior en los niveles de insulina en sangre, o hiperinsulinemia . La hiperinsulinemia da como resultado una disminución de la sensibilidad tisular a la insulina, o resistencia a la insulina, especialmente por parte del músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. La resistencia tisular a la insulina provoca un aumento de la secreción de insulina, lo que perpetúa el ciclo. [4]
No se conoce por completo el desencadenante de la resistencia a la insulina. Es probable que la genética tenga algún impacto en el riesgo de hiperinsulinemia posprandial . La obesidad, el embarazo, la PPID y los estados inflamatorios pueden contribuir a la resistencia tisular a la insulina. Se cree que la PPID produce un aumento de la secreción de insulina debido a los niveles más altos de CLIP producidos por los melanótrofos y causa resistencia a la insulina secundaria al hiperadrenocorticismo. [4]
Debido a la fuerte relación entre la PPID y la resistencia a la insulina, se recomienda realizar pruebas a todos los caballos con sospecha o confirmación de PPID. Hay dos pruebas que se utilizan habitualmente para la resistencia a la insulina: la prueba de azúcar oral y la concentración de insulina en sangre en ayunas. [17]
La concentración de insulina en ayunas implica administrarle al caballo un solo copo de heno a las 10 p. m. la noche anterior a la prueba, y extraerle sangre a la mañana siguiente. Se miden los niveles de insulina y glucosa en sangre. La hiperinsulinemia sugiere resistencia a la insulina, pero una insulina en ayunas normal o baja no descarta la PPID. Esta prueba es fácil de realizar, pero es menos sensible que la prueba de azúcar oral. [14] Se utiliza mejor en casos en los que los riesgos de laminitis hacen que la prueba de azúcar oral sea potencialmente insegura. [18]
La prueba de azúcar oral también requiere dar al caballo sólo un copo de heno a las 10 p.m. la noche anterior a la prueba. A la mañana siguiente, se administra jarabe de maíz karo por vía oral y se miden los niveles de glucosa e insulina a los 60 y 90 minutos después de la administración. Los niveles de insulina normales o excesivamente altos son diagnósticos. Sin embargo, los resultados equívocos de la prueba requieren volver a realizar la prueba en una fecha posterior o realizar una prueba diferente. [14] Una prueba similar está disponible fuera de los EE. UU., en áreas donde los productos de jarabe de maíz son menos fáciles de conseguir, donde a los caballos se les da una comida matutina de paja con polvo de dextrosa y se miden los niveles de insulina en sangre 2 horas después. [18]
Los principales métodos de manejo incluyen ejercicio y cambio de dieta, además del tratamiento de la PPID. El objetivo principal es la reducción de peso en un animal obeso. Los cambios en la dieta incluyen limitar el acceso a los pastos y reducir o eliminar los granos. Los animales obesos a menudo se mantienen mejor con una dieta que consiste en un equilibrador de raciones y heno, administrados al 1,5% del peso corporal y se reducen si es necesario. [18] El alimento debe seleccionarse en función de los niveles bajos de carbohidratos no estructurales (NSC). Los niveles de NSC del heno pueden reducirse remojándolo en agua fría durante 30 minutos. [18]
El ejercicio se incrementa en los caballos no laminíticos. A los animales que se resisten a perder peso, a pesar de los cambios en la dieta y el ejercicio, se les puede administrar levotiroxina para aumentar el metabolismo. La metformina también se puede utilizar para reducir la absorción de glucosa a través del tracto intestinal. [18]
El tratamiento principal de la PPID es la pergolida , un agonista de la dopamina que proporciona supresión a la pars intermedia en lugar del hipotálamo disfuncional. Los caballos deben ser reevaluados en 30 días después del inicio del tratamiento, a través de la evaluación de los signos clínicos y mediante pruebas de diagnóstico de referencia, para asegurar que se esté prescribiendo la dosis adecuada. Los resultados de esa prueba dictan cambios en la dosis. Los caballos que están respondiendo al tratamiento deben volver a ser evaluados cada 6 meses, incluida una prueba en otoño cuando ocurre un aumento estacional de ACTH, para asegurar que sus niveles de ACTH estén suprimidos adecuadamente durante este tiempo. Los efectos secundarios del fármaco incluyen una disminución transitoria del apetito, que se puede reducir aumentando lentamente la dosis a niveles terapéuticos y dividiendo la dosis diaria en administraciones dos veces al día. [14]
La actitud, los niveles de actividad, la hiperglucemia y el aumento del consumo de alcohol y de la micción suelen mejorar en los 30 días siguientes al inicio del tratamiento. Otros signos clínicos, como el hirsutismo, el aspecto abultado, la pérdida de masa muscular, los episodios de laminitis y la mayor predisposición a las infecciones, suelen tardar entre 30 días y un año en mejorar. [14]
Se puede agregar ciproheptadina al régimen de tratamiento en caballos que no responden adecuadamente a la pergolida, [14] pero generalmente solo se usa en caballos con PPID avanzada con dosis altas de pergolida. [18]