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Apolipoproteína AI

La apolipoproteína AI (Apo-AI) es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOA1 . [5] [6] Como componente principal de las partículas HDL , tiene un papel específico en el metabolismo de los lípidos .

Estructura

APOA1 se encuentra en el cromosoma 11 , siendo su ubicación específica 11q23-q24. El gen contiene 4 exones. [7] La ​​apolipoproteína AI codificada es una proteína de 28,1 kDa compuesta por 243 aminoácidos; Se han observado 21 péptidos mediante datos de espectrometría de masas. [8] [9] Debido al empalme alternativo , existen múltiples variantes de transcripción de APOA1 , incluida al menos una que codifica una preproteína Apo-AI. [7]

Función

La apolipoproteína AI es el principal componente proteico de las partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en el plasma . [10]

Los quilomicrones secretados por los enterocitos intestinales también contienen Apo-AI, pero se transfiere rápidamente a HDL en el torrente sanguíneo. [11]

La proteína, como componente de las partículas de HDL, permite la salida de moléculas de grasa al aceptar grasas del interior de las células (incluidos los macrófagos dentro de las paredes de las arterias que se han sobrecargado con grasas ingeridas de partículas de LDL oxidadas) para su transporte (en el agua fuera de las células). en otros lugares, incluso de regreso a las partículas de LDL o al hígado para su excreción.

Es un cofactor de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT), que es responsable de la formación de la mayoría de los ésteres de colesterilo plasmáticos . La apolipoproteína AI también se ha aislado como factor estabilizador de la prostaciclina (PGI2) y, por tanto, puede tener un efecto anticoagulante. [12] Los defectos en el gen que lo codifica están asociados con deficiencias de HDL, incluida la enfermedad de Tánger , y con amiloidosis sistémica no neuropática . [7]

Apo-AI se utiliza a menudo como biomarcador para la predicción de enfermedades cardiovasculares. La proporción apoB-100/apoA-I (es decir, LDL y partículas más grandes frente a partículas HDL), y aún más las proporciones de lipoproteínas medidas por RMN ( lipoproteínas de baja densidad (LDL)/(HDL), siempre han tenido una correlación más fuerte con el infarto de miocardio. tasas de eventos que los métodos más antiguos para medir el transporte de lípidos en el agua fuera de las células [13] .

La Apo-AI se mide de forma rutinaria mediante inmunoensayos como ELISA o nefelometría .

Aplicaciones

Apo-AI se puede utilizar para crear nanodiscos de lipoproteínas in vitro para sistemas de expresión de membranas libres de células. [14]

Significación clínica

Actividad asociada con niveles altos de HDL-C y protección contra enfermedades cardíacas

Como componente principal del complejo de lipoproteínas de alta densidad ( partículas protectoras para "eliminar grasa" ), Apo-AI ayuda a eliminar las grasas, incluido el colesterol , de los glóbulos blancos dentro de las paredes de las arterias, lo que hace que los glóbulos blancos (WBC) sean menos propensos a se sobrecargan de grasa, se transforman en células espumosas, mueren y contribuyen al ateroma progresivo . Cinco de nueve hombres portadores de una mutación (E164X) que tenían al menos 35 años de edad habían desarrollado enfermedad arterial coronaria prematura . [15] Uno de los cuatro mutantes de Apo-AI está presente en aproximadamente el 0,3% de la población japonesa, pero se encuentra en el 6% de las personas con niveles bajos de colesterol HDL. [dieciséis]

ApoA-I Milano es un mutante natural de Apo-AI, que se encuentra en algunas familias en Limone sul Garda , Italia, y, mediante un trabajo de detective de árbol genealógico genético + de registros eclesiásticos, se remonta a un solo individuo, Giovanni Pomarelli, en el siglo XVIII. siglo. [17] Descrita en 1980, fue la primera anomalía molecular conocida de las apolipoproteínas . [18] Paradójicamente, los portadores de esta mutación tienen niveles muy bajos de HDL-C (colesterol HDL), pero no aumentan el riesgo de enfermedad cardíaca, y a menudo viven hasta los 100 años o más. Esta observación inusual fue lo que llevó a los investigadores italianos a rastrear lo que estaba sucediendo y al descubrimiento de apoA-I Milano (la ciudad de Milán, a ~160 km de distancia, en la que se encontraba el laboratorio del investigador). Bioquímicamente, la apo A1 contiene un puente de cisteína adicional , lo que hace que exista como homodímero o heterodímero con Apo-AII. Sin embargo, la actividad cardioprotectora mejorada de este mutante (que probablemente depende de la salida de grasa y colesterol) no puede ser replicada fácilmente por otros mutantes de cisteína. [19]

Los dímeros recombinantes de Apo-AI Milano formulados en liposomas pueden reducir los ateromas en modelos animales hasta en un 30%. [20] También se ha demostrado en pequeños ensayos clínicos que Apo-AI Milano tiene un efecto estadísticamente significativo en la reducción (reversión) de la acumulación de placa en las paredes arteriales. [21] [22]

En ensayos en humanos, se midió la reversión de la acumulación de placa en el transcurso de cinco semanas. [21] [23]

Nuevos haplotipos dentro del grupo de genes de la apolipoproteína AI-CIII-AIV

Un estudio de 2008 describe dos nuevos haplotipos de susceptibilidad, P2-S2-X1 y P1-S2-X1, descubiertos en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q23, que confieren aproximadamente tres veces más riesgo de enfermedad coronaria en condiciones normales [24] así como en los pacientes que padecen diabetes mellitus tipo 2. [25]

Papel en otras enfermedades.

El polimorfismo AG/A en el promotor del gen APOA1 se ha asociado con la edad en la que se presenta la enfermedad de Alzheimer . [26] La protección contra la enfermedad de Alzheimer por parte de Apo-AI puede depender de una interacción sinérgica con el alfa-tocoferol . [27] El amiloide depositado en la rodilla después de la cirugía consiste en gran parte en Apo-AI secretada por los condrocitos ( células del cartílago ). [28] Una amplia variedad de síntomas de amiloidosis están asociados con mutantes raros de APOA1 .

Apo-AI se une a lipopolisacáridos o endotoxinas y tiene un papel importante en la función antiendotoxina de HDL. [29]

En un estudio, se detectó una disminución en los niveles de Apo-AI en el LCR , el cerebro y los tejidos periféricos de pacientes con esquizofrenia . [30]

Impacto epistático de Apo-AI

La apolipoproteína AI y la ApoE interactúan epistáticamente para modular los niveles de triglicéridos en pacientes con enfermedad coronaria. Individualmente, ni Apo-AI ni ApoE se asociaron con niveles de triglicéridos (TG), pero la epistasis por pares (modelo aditivo x aditivo) exploró sus contribuciones sinérgicas significativas con niveles elevados de TG (P <0,01). [31]

Factores que afectan la actividad Apo-AI

En un estudio de 2005 se informó que el calcitriol reduce la producción de Apo-AI . Se concluyó que esta regulación ocurre a nivel de transcripción: el calcitriol altera coactivadores o correpresores aún desconocidos, lo que resulta en la represión de la actividad del promotor APOA1 . Simultáneamente, el antagonista de la vitamina D, ZK-191784, aumentó la producción de Apo-AI. [32]

El ejercicio o el tratamiento con estatinas pueden provocar un aumento de los niveles de HDL-C al inducir la producción de Apo-AI, pero esto depende del polimorfismo del promotor G/A. [33]

Interacciones

Se ha demostrado que la apolipoproteína A1 interactúa con:

Posibles socios vinculantes

El precursor de unión de la apolipoproteína AI, un pariente de APOA-1 abreviado APOA1BP , tiene una interacción bioquímica prevista con la proteína que contiene el dominio carbohidrato quinasa . La relación entre estas dos proteínas se fundamenta en la coexistencia entre genomas y la coexpresión. [37] El ortólogo de CARKD en E. coli contiene un dominio que no está presente en ningún ortólogo eucariota. Este dominio tiene una alta identidad de secuencia con APOA1BP. CARKD es una proteína de función desconocida y se desconoce la base bioquímica de esta interacción.

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Ver también

Referencias

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enlaces externos