La S -adenosil metionina ( SAM ), también conocida con los nombres comerciales de SAMe , SAM-e o AdoMet , es un cosustrato común involucrado en las transferencias de grupos metilo , la transsulfuración y la aminopropilación. Aunque estas reacciones anabólicas ocurren en todo el cuerpo, la mayor parte de SAM se produce y consume en el hígado. [1] Se conocen más de 40 transferencias de metilo desde SAM a diversos sustratos, como ácidos nucleicos , proteínas , lípidos y metabolitos secundarios . Está elaborado a partir de trifosfato de adenosina (ATP) y metionina mediante la metionina adenosiltransferasa . SAM fue descubierto por primera vez por Giulio Cantoni en 1952. [1]
En las bacterias , el SAM está unido por el riboswitch SAM , que regula los genes implicados en la biosíntesis de metionina o cisteína . En las células eucariotas , SAM sirve como regulador de una variedad de procesos que incluyen la metilación del ADN , el ARNt y el ARNr ; respuesta inmune ; [2] metabolismo de aminoácidos; transulfuración ; y más. En las plantas, SAM es crucial para la biosíntesis de etileno , una importante hormona vegetal y molécula de señalización. [3]
La S -adenosilmetionina consiste en el grupo adenosilo unido al azufre de la metionina, proporcionándole una carga positiva. Se sintetiza a partir de ATP y metionina por la enzima S -adenosilmetionina sintetasa mediante la siguiente reacción:
El grupo funcional sulfonio presente en la S -adenosil metionina es el centro de su peculiar reactividad. Dependiendo de la enzima, la S -adenosil metionina se puede convertir en uno de tres productos:
Las reacciones que producen, consumen y regeneran SAM se denominan ciclo SAM. En el primer paso de este ciclo, las metilasas dependientes de SAM (EC 2.1.1) que utilizan SAM como sustrato producen S -adenosil homocisteína como producto. [4] La S -adenosil homocisteína es un fuerte regulador negativo de casi todas las metilasas dependientes de SAM a pesar de su diversidad biológica. Esta es hidrolizada a homocisteína y adenosina por la S -adenosilhomocisteína hidrolasa EC 3.3.1.1 y la homocisteína se recicla nuevamente a metionina mediante la transferencia de un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato , por una de las dos clases de metionina sintasas (es decir, dependientes de cobalamina (EC 2.1.1.13) o independiente de cobalamina (EC 2.1.1.14)). Esta metionina luego se puede convertir nuevamente en SAM, completando el ciclo. [5] En el paso limitante de la velocidad del ciclo SAM, la MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) reduce irreversiblemente el 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. [6]
Una gran cantidad de enzimas escinden SAM de forma reductiva para producir radicales: radical 5′-desoxiadenosil 5′ , radical metilo y otros. Estas enzimas se denominan SAM radicales . Todos presentan grupos de hierro y azufre en sus sitios activos. [7] La mayoría de las enzimas con esta capacidad comparten una región de homología de secuencia que incluye el motivo CxxxCxxC o una variante cercana. Esta secuencia proporciona tres ligandos de tiolato de cisteinilo que se unen a tres de los cuatro metales en el grupo 4Fe-4S. El cuarto Fe se une al SAM.
Los radicales intermedios generados por estas enzimas realizan una amplia variedad de reacciones químicas inusuales. Ejemplos de enzimas SAM radicales incluyen fotoproducto liasa de esporas , activasas de piruvato formiato liasa y sulfatasas anaeróbicas, lisina 2,3-aminomutasa y varias enzimas de la biosíntesis de cofactores, modificación de péptidos, formación de grupos de metaloproteínas , modificación de ARNt , metabolismo de lípidos, etc. Las enzimas SAM utilizan un segundo SAM como donante de metilo. Las enzimas radicales SAM son mucho más abundantes en las bacterias anaeróbicas que en los organismos aeróbicos. Se pueden encontrar en todos los ámbitos de la vida y están en gran parte inexplorados. Un estudio bioinformático reciente concluyó que esta familia de enzimas incluye al menos 114.000 secuencias que incluyen 65 reacciones únicas. [8]
Las deficiencias en las enzimas radicales SAM se han asociado con una variedad de enfermedades que incluyen cardiopatía congénita , esclerosis lateral amiotrófica y aumento de la susceptibilidad viral. [8]
Otro papel importante de SAM es en la biosíntesis de poliaminas . Aquí, la SAM es descarboxilada por la adenosilmetionina descarboxilasa (EC 4.1.1.50) para formar S -adenosilmetioninamina . Este compuesto luego dona su grupo n -propilamina en la biosíntesis de poliaminas como la espermidina y la espermina de la putrescina . [9]
SAM es necesario para el crecimiento y la reparación celular. También participa en la biosíntesis de varias hormonas y neurotransmisores que afectan el estado de ánimo, como la epinefrina . Las metiltransferasas también son responsables de la adición de grupos metilo a los 2' hidroxilos del primer y segundo nucleótido junto a la tapa 5' en el ARN mensajero . [10] [11]
En 2012, la evidencia no era concluyente sobre si SAM puede mitigar el dolor de la osteoartritis ; Los ensayos clínicos que se habían realizado eran demasiado pequeños para generalizar. [12]
El ciclo SAM ha estado estrechamente vinculado al hígado desde 1947 porque las personas con cirrosis hepática alcohólica acumulaban grandes cantidades de metionina en la sangre. [13] Si bien múltiples líneas de evidencia de pruebas de laboratorio en células y modelos animales sugieren que la SAM podría ser útil para tratar diversas enfermedades hepáticas , hasta 2012 la SAM no se había estudiado en ningún ensayo clínico aleatorizado grande controlado con placebo que permitiera una evaluación. de su eficacia y seguridad. [14] [15]
Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que, para el trastorno depresivo mayor , "dada la ausencia de evidencia de alta calidad y la incapacidad de sacar conclusiones firmes basadas en esa evidencia, el uso de SAMe para el tratamiento de la depresión en adultos debe investigarse más a fondo". [dieciséis]
Una revisión sistemática de 2020 encontró que funcionó significativamente mejor que el placebo y tuvo resultados similares a otros antidepresivos de uso común (imipramina y escitalopram). [17]
Recientemente se ha demostrado que SAM desempeña un papel en la regulación epigenética . La metilación del ADN es un regulador clave en la modificación epigenética durante el desarrollo y diferenciación de células de mamíferos. En modelos de ratón, los niveles excesivos de SAM se han relacionado con patrones de metilación erróneos asociados con la neuropatía diabética. SAM actúa como donante de metilo en la metilación de citosina, que es un proceso regulador epigenético clave. [18] Debido a este impacto en la regulación epigenética, SAM ha sido probado como un tratamiento anticancerígeno. En muchos cánceres, la proliferación depende de tener niveles bajos de metilación del ADN. Se ha demostrado que la adición in vitro en tales cánceres remetila las secuencias promotoras de oncogenes y disminuye la producción de protooncogenes. [19] En cánceres como el cáncer colorrectal, la hipermetilación global aberrante puede inhibir regiones promotoras de genes supresores de tumores. Contrariamente a la información anterior, los cánceres colorrectales (CCR) se caracterizan por una hipometilación global y una metilación del ADN específica del promotor. [20]
La SAM oral alcanza concentraciones plasmáticas máximas de tres a cinco horas después de la ingestión de una tableta con cubierta entérica (400 a 1 000 mg). La vida media es de unos 100 minutos. [21]
En Canadá, el Reino Unido [22] y los Estados Unidos, SAM se vende como suplemento dietético con el nombre comercial SAM-e (también escrito SAME o SAMe). [23] Se introdujo en los EE. UU. en 1999, después de que se aprobara la Ley de Educación y Salud sobre Suplementos Dietéticos en 1994. [24]
Se introdujo como medicamento recetado en Italia en 1979, en España en 1985 y en Alemania en 1989. [24] A partir de 2012, se vendió como medicamento recetado en Rusia, India, China, Italia, Alemania, Vietnam, y México. [15]
El consumo de SAM puede provocar trastornos gastrointestinales, dispepsia y ansiedad . [21] Se desconocen los efectos a largo plazo. SAM es un agente alquilante débil del ADN . [25]
Otro efecto secundario reportado de SAM es el insomnio ; por lo tanto, el suplemento suele tomarse por la mañana. Otros informes de efectos secundarios leves incluyen falta de apetito, estreñimiento, náuseas, sequedad de boca, sudoración y ansiedad/nerviosismo, pero en estudios controlados con placebo, estos efectos secundarios ocurren aproximadamente con la misma incidencia en los grupos de placebo. [ cita médica necesaria ]
Tomar SAM al mismo tiempo que algunos medicamentos puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico , una afección potencialmente peligrosa causada por tener demasiada serotonina. Estos medicamentos incluyen, entre otros, dextrometorfano (Robitussin), meperidina (Demerol), pentazocina (Talwin) y tramadol (Ultram). [26]
SAM también puede interactuar con muchos medicamentos antidepresivos, incluido el triptófano y la medicina herbaria Hypericum perforatum (hierba de San Juan), aumentando el potencial de síndrome serotoninérgico u otros efectos secundarios, y puede reducir la eficacia de la levodopa para la enfermedad de Parkinson. [27] SAM puede aumentar el riesgo de episodios maníacos en personas que tienen trastorno bipolar . [27]
Un estudio de 2022 concluyó que la SAMe podría ser tóxica. Jean-Michel Fustin de la Universidad de Manchester dijo que los investigadores encontraron que el exceso de SAMe se descompone en adenina y metiltioadenosina en el cuerpo, produciendo ambas el efecto paradójico de inhibir la metilación. Esto se encontró en ratones de laboratorio , causando daños a la salud, y en pruebas in vitro en células humanas. [28] [22]
