La ivabradina , que se comercializa bajo la marca Procoralan , entre otras, es un medicamento que es un inhibidor de la corriente de marcapasos (I f ) que se utiliza para el tratamiento sintomático del dolor torácico relacionado con el corazón y la insuficiencia cardíaca . Los pacientes que reúnen los requisitos para el uso de ivabradina para la insuficiencia cardíaca coronaria son aquellos que tienen insuficiencia cardíaca sintomática, con volumen de eyección reducido y frecuencia cardíaca de al menos 70 lpm, y la afección no se puede controlar por completo con betabloqueantes . [3]
La ivabradina actúa permitiendo una cronotropía negativa en la estructura sinoatrial, reduciendo así la frecuencia cardíaca a través de la inhibición específica de la corriente del marcapasos . Funciona mediante un mecanismo diferente al de los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio , que son dos clases de fármacos cardíacos antianginosos que se recetan habitualmente . La ivabradina no tiene propiedades inotrópicas aparentes y puede ser un agente cardiotónico.
Se utiliza para el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes con ritmo sinusal normal que no pueden tomar betabloqueantes . También se utiliza fuera de indicación en el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada (TSI). [4] La ivabradina se presenta como una opción farmacológica para controlar la frecuencia cardíaca y el ritmo sin efectos secundarios asociados en pacientes con TSI postoperatorios de CABG. [5]
La ivabradina es tan eficaz como el betabloqueante atenolol y comparable con la amlodipina en el tratamiento de la angina estable crónica, como lo demuestran las mejoras en la duración total del ejercicio en ensayos de no inferioridad, por lo que puede ser una terapia alternativa para quienes no pueden tolerar las terapias convencionales. [6] [7] En personas que no están suficientemente controladas con betabloqueantes para su angina, agregar ivabradina puede reducir aún más la frecuencia cardíaca y mejorar la duración total del ejercicio. [8]
Se utiliza en combinación con betabloqueantes en personas con insuficiencia cardíaca con FEVI inferior al 35 por ciento no controlada adecuadamente con betabloqueantes solos y cuya frecuencia cardíaca supera los 70 latidos por minuto. [9] En personas no suficientemente controladas con betabloqueantes para su insuficiencia cardíaca, agregar ivabradina disminuye el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca. [3]
El uso clínico de la ivabradina se basa en su mecanismo de acción sobre el tejido del nódulo sinoauricular, donde inhibe selectivamente la corriente nerviosa ( If ) y produce una disminución de la frecuencia cardíaca. [10]
La aplicación más frecuente de la ivabradina en electrofisiología es el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada. Su uso para la taquicardia sinusal inapropiada no es una indicación aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos o la Administración de Alimentos y Medicamentos para la ivabradina. [10]
Se ha utilizado experimentalmente para el tratamiento del síndrome de taquicardia ortostática postural en pacientes con COVID-19 prolongado . [11] También se utilizó para el síndrome de taquicardia ortostática postural antes de esto. Muchos cardiólogos han tenido éxito con esto en sus pacientes con síndrome de taquicardia ortostática postural.
La ivabradina está contraindicada en el síndrome del seno enfermo . Tampoco debe utilizarse concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4 , incluidos los antimicóticos azólicos (como el ketoconazol ), los antibióticos macrólidos , la nefazodona y los fármacos antirretrovirales nelfinavir y ritonavir . [12]
El uso de ivabradina con verapamilo o diltiazem está contraindicado. [13]
En general, el 14,5% de los pacientes que toman ivabradina experimentan fenómenos luminosos (los pacientes los describen como sensaciones de mayor brillo en un campo visual completamente mantenido). Esto probablemente se debe al bloqueo de los canales iónicos I h en la retina , que son muy similares a los del I f cardíaco . Estos síntomas son leves, transitorios y completamente reversibles. En estudios clínicos, alrededor del 1% de todos los pacientes tuvieron que suspender el medicamento debido a estas sensaciones, que ocurrieron en promedio 40 días después de comenzar el tratamiento. [6]
En un ensayo clínico a gran escala, se produjo bradicardia (frecuencia cardíaca inusualmente lenta) en el 2% y el 5% de los pacientes que tomaban ivabradina en dosis de 7,5 y 10 mg respectivamente (en comparación con el 4,3% en los que tomaban atenolol). [6] Se notificaron dolores de cabeza en el 2,6 al 4,8 por ciento de los casos. [6] Otras reacciones adversas frecuentes a los medicamentos (entre el 1 y el 10% de los pacientes) incluyen bloqueo AV de primer grado , extrasístoles ventriculares , mareos y/o visión borrosa. [14]
La ivabradina actúa sobre la corriente iónica If ( f es por " gracioso ", llamado así porque tenía propiedades inusuales en comparación con otros sistemas de corriente conocidos en el momento de su descubrimiento), que se expresa altamente en el nódulo sinoauricular . If es una corriente entrante mixta Na + –K + activada por hiperpolarización y modulada por el sistema nervioso autónomo. Es una de las corrientes iónicas más importantes para regular la actividad del marcapasos en el nódulo sinoauricular (SA). La ivabradina inhibe selectivamente la corriente If del marcapasos de una manera dependiente de la dosis. El bloqueo de este canal reduce la actividad del marcapasos cardíaco , lo que reduce selectivamente la frecuencia cardíaca y permite más tiempo para que la sangre fluya al miocardio. [15] [16] Al inhibir el canal If , la ivabradina reduce la frecuencia cardíaca y la carga de trabajo del corazón. Esto es relevante en el uso del medicamento para tratar la angina de pecho, así como la insuficiencia cardíaca congestiva. Esto contrasta con otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca de uso común, como los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio, que no solo reducen la frecuencia cardíaca, sino también la contractilidad cardíaca . Dada la disminución selectiva de la frecuencia cardíaca sin pérdida de la contractilidad, la ivabradina puede resultar eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección reducida.
La ivabradina se une a los receptores HCN4 (canal 4 regulado por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización de potasio/sodio), utilizando los residuos Y506, F509 e I510. [17]
El estudio BEAUTIFUL aleatorizó a 10.917 pacientes con enfermedad coronaria estable y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección < 40%). La ivabradina no mostró una reducción significativa en el criterio de valoración principal compuesto de muerte cardiovascular, ingreso hospitalario por infarto agudo de miocardio e ingreso hospitalario por aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en un subgrupo preespecificado de pacientes con una frecuencia cardíaca basal de más de 70 lpm, la ivabradina redujo significativamente los siguientes criterios de valoración secundarios: [18]
Estos resultados se observaron en la terapia combinada con betabloqueantes y se encontró que eran seguros y eficaces para mejorar los resultados de la enfermedad de la arteria coronaria en pacientes con frecuencias cardíacas de 70 lpm o más. [19]
En el ensayo SIGNIFY, se asignó al azar a 19.102 pacientes con enfermedad coronaria estable y una frecuencia cardíaca elevada superior a 70 latidos por minuto a una intervención con ivabradina o placebo además de la terapia estándar. La ivabradina no mejoró significativamente los resultados secundarios en los grupos de pacientes, pero sí demostró una reducción de la frecuencia cardíaca. En comparación con el estudio SHIFT, también se demostró una reducción de la muerte por causas cardiovasculares o de la hospitalización, por lo que se debe considerar cuando se plantee una terapia adicional. [20] [21]
En el estudio SHIFT, la ivabradina redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración principal compuesto de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en un 18% (P < 0,0001) en comparación con placebo además de la terapia óptima. [22] Estos beneficios se observaron después de 3 meses de tratamiento. SHIFT también mostró que la administración de ivabradina a pacientes con insuficiencia cardíaca redujo significativamente el riesgo de muerte por insuficiencia cardíaca en un 26% (P = 0,014) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 26% (P < 0,0001). Las mejoras en los resultados se observaron en todos los subgrupos preespecificados: mujeres y hombres, con o sin betabloqueantes en la aleatorización, pacientes menores y mayores de 65 años, con insuficiencia cardíaca de etiología isquémica o no isquémica, clase II o III, IV de la NYHA, con o sin diabetes y con o sin hipertensión. [23] Una revisión Cochrane de 2020 no encontró diferencias en la mortalidad cardiovascular y los eventos adversos graves entre el tratamiento a largo plazo con ivabradina y placebo/atención habitual/ningún tratamiento en participantes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. [24]
Se debe hacer hincapié en una nota de precaución. La ivabradina, aunque está indicada para la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes clínicamente estables, no está indicada en la insuficiencia cardíaca aguda, en la que el aumento de la frecuencia cardíaca representa la reserva cardíaca. El uso indiscriminado de ivabradina podría desestabilizar a estos pacientes.
La ivabradina fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos en 2005 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2015. [25]
Según un documental y un artículo del canal de medios danés TV2 de septiembre de 2024, un expresidente de la Sociedad Europea de Cardiología durante 2006-2008, el profesor Kim Fox, tenía un conflicto de intereses en relación con los ensayos clínicos de ivabradina y su recomendación de ivabradina basada en los ensayos. Según TV2, Fox y su socio fundaron una empresa, Heart Research Ltd., que realizó ensayos clínicos y recibió pagos de la industria farmacéutica, lo que les permitió extraer un beneficio total de 500 millones de coronas danesas (67 millones de euros) durante 2003-2015, principalmente de una cooperación con la empresa farmacéutica francesa Servier . Según la investigación de TV2 de los estados financieros de la empresa, en el período de 2004-2006, la pareja recibió un salario de más de 20 millones de coronas danesas (2,7 millones de euros) de su empresa, mientras que durante el mismo período, Kim Fox fue presidente del grupo de trabajo que recomendaba la ivabradina y, como presidente de la Sociedad Europea de Cardiología, también tuvo el papel de presentar los resultados de la investigación y recomendar la ivabradina como un tratamiento "estándar de oro" en una conferencia cardiológica europea en 2008. Karsten Juhl Jørgensen, profesor de medicina y experto en conflictos de intereses en la Universidad de Odense y el Centro Cochrane Nórdico , [26] comentó que el conflicto de intereses era "probablemente el más grande que había visto". El médico jefe danés Niels Holmark Andersen comentó que el conflicto de intereses de Fox era de una " magnitud oligárquica " y "la madre de todos los conflictos de intereses" porque Fox estuvo involucrado en todas las partes del proceso, que los resultados clínicos no sustentaban las afirmaciones de superioridad del medicamento que tiene graves efectos adversos, y además que Servier había comercializado la ivabradina "agresivamente" y ofrecido a los médicos viajes exclusivos a castillos en Francia para promocionar el medicamento durante la década de 2000-2010. [27]
Se comercializa por Amgen bajo la marca Corlanor en Estados Unidos, [28] y por Servier en el resto del mundo bajo las marcas Procoralan (en todo el mundo), Coralan (en Hong Kong, Singapur, Australia y algunos otros países), Corlentor (en Armenia, España, Italia y Rumanía), Lancora (en Canadá) y Coraxan (en Rusia y Serbia). También se comercializa en la India bajo las marcas Ivabrad, Ivabid. En Irán se vende bajo la marca "bradix". IVAMAC y Bradia. Durante su desarrollo, la ivabradina se conocía como S-16257.
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