Las inmunodeficiencias primarias son trastornos en los que parte del sistema inmunológico del cuerpo falta o no funciona normalmente. [1] Para ser considerada una inmunodeficiencia primaria (PID), la inmunodeficiencia debe ser innata, no causada por factores secundarios como otras enfermedades, tratamientos farmacológicos o exposición ambiental a toxinas. La mayoría de las inmunodeficiencias primarias son trastornos genéticos ; la mayoría se diagnostican en niños menores de un año, aunque las formas más leves pueden no reconocerse hasta la edad adulta. Si bien hay más de 430 errores congénitos de inmunidad (IEI) reconocidos en 2019, la gran mayoría de los cuales son PID, la mayoría son muy raros. [2] [3] [4] Aproximadamente 1 de cada 500 personas en los Estados Unidos nace con una inmunodeficiencia primaria. [5] Las deficiencias inmunitarias pueden provocar infecciones persistentes o recurrentes, trastornos autoinflamatorios, tumores y trastornos de diversos órganos. Actualmente existen tratamientos limitados disponibles para estas afecciones; la mayoría son específicos de un tipo particular de PID. Actualmente, la investigación está evaluando el uso de trasplantes de células madre (TCMH) y terapias genéticas experimentales como vías de tratamiento en subconjuntos limitados de EIP.
Los síntomas precisos de una inmunodeficiencia primaria dependen del tipo de defecto. Generalmente, los síntomas y signos que conducen al diagnóstico de una inmunodeficiencia incluyen infecciones recurrentes o persistentes o retraso en el desarrollo como resultado de una infección. En determinadas condiciones pueden presentarse problemas orgánicos concretos (por ejemplo, enfermedades que afectan a la piel, el corazón, el desarrollo facial y el sistema esquelético). Otros predisponen a enfermedades autoinmunes , en las que el sistema inmunológico ataca los propios tejidos del cuerpo, o a tumores (a veces formas específicas de cáncer , como el linfoma ). La naturaleza de las infecciones, así como las características adicionales, pueden proporcionar pistas sobre la naturaleza exacta del defecto inmunológico. [5]
Por definición, las deficiencias inmunitarias primarias se deben a causas genéticas. Pueden ser el resultado de un único defecto genético, pero la mayoría son multifactoriales. Pueden ser causados por herencia recesiva o dominante. Algunos están latentes y requieren un determinado desencadenante ambiental para manifestarse, como la presencia en el entorno de un alérgeno reactivo. Otros problemas se manifiestan debido al envejecimiento de los procesos de mantenimiento corporal y celular.
Las pruebas básicas que se realizan cuando se sospecha una inmunodeficiencia deben incluir un hemograma completo (incluido un recuento preciso de linfocitos y granulocitos ) y niveles de inmunoglobulinas (los tres tipos de anticuerpos más importantes: IgG , IgA e IgM ). [sesenta y cinco]
Se realizan otras pruebas dependiendo del trastorno sospechado: [5] [6]
Debido a la rareza de muchas inmunodeficiencias primarias, muchas de las pruebas anteriores son altamente especializadas y tienden a realizarse en laboratorios de investigación. [5]
Los criterios para el diagnóstico se acordaron en 1999. Por ejemplo, una deficiencia de anticuerpos se puede diagnosticar en presencia de niveles bajos de inmunoglobulinas, infecciones recurrentes y fallo en el desarrollo de anticuerpos tras la exposición a antígenos. Los criterios de 1999 también distinguen entre "definitivo", "probable" y "posible" en el diagnóstico de la inmunodeficiencia primaria. El diagnóstico "definitivo" se realiza cuando es probable que dentro de 20 años el paciente tenga >98% de posibilidades de que se le haga el mismo diagnóstico; este nivel de diagnóstico se puede lograr con la detección de una mutación genética o anomalías circunstanciales muy específicas. El diagnóstico "probable" se realiza cuando no se puede hacer un diagnóstico genético, pero el paciente tiene todas las demás características de una enfermedad en particular; Se estima que la probabilidad de que se haga el mismo diagnóstico 20 años después es del 85 al 97%. Finalmente, se hace un diagnóstico "posible" cuando el paciente tiene sólo algunas de las características de una enfermedad que están presentes, pero no todas. [7]
Hay muchas formas de PID. La Unión Internacional de Sociedades de Inmunología reconoce nueve clases de inmunodeficiencias primarias, con un total de más de 120 afecciones. Una actualización de 2014 de la guía de clasificación agregó una novena categoría y agregó 30 nuevos defectos genéticos de la versión anterior de 2009. [8] [9] A partir de 2019 [update], se han identificado aproximadamente 430 formas de EIP. [4]
Diferentes formas de PID tienen diferentes mecanismos. Las categorizaciones aproximadas de las enfermedades las dividen en trastornos de la inmunidad humoral , trastornos de las células T y B , trastornos fagocíticos y trastornos del complemento . [10]
La mayoría de las formas de EPI son muy raras. La deficiencia de IgA es una excepción y está presente en 1 de cada 500 personas. Algunas de las formas más frecuentes de EIP incluyen inmunodeficiencia común variable , inmunodeficiencia combinada grave , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , síndrome de Wiskott-Aldrich , síndrome de DiGeorge , ataxia-telangiectasia , [11]
El tratamiento de las inmunodeficiencias primarias depende principalmente de la naturaleza de la anomalía. El tratamiento somático de defectos principalmente genéticos está en su infancia. Por lo tanto, la mayor parte del tratamiento es pasivo y paliativo y se divide en dos modalidades: controlar las infecciones y estimular el sistema inmunológico.
Se puede recomendar la reducción de la exposición a patógenos y, en muchas situaciones, se pueden recomendar antibióticos o antivirales profilácticos.
En el caso de inmunodeficiencia humoral , puede estar disponible una terapia de reemplazo de inmunoglobulinas en forma de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o inmunoglobulina subcutánea (IGSC). La profilaxis con antibióticos también se utiliza habitualmente para prevenir infecciones del tracto respiratorio en estos pacientes. [12]
En casos de trastornos autoinmunes, se pueden prescribir terapias de inmunosupresión como corticosteroides.
Para las inmunodeficiencias primarias causadas por una mutación genética no existe una terapia causal que "repare" la mutación. Aunque existe una opción terapéutica, la terapia génica que se ha estado probando para algunas deficiencias inmunitarias que afectan al sistema hematopoyético. En las últimas dos décadas hubo algunos tratamientos exitosos de pacientes con inmunodeficiencias primarias específicas (PID), incluida la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID) , el síndrome de Wiskott-Aldrich y afecciones metabólicas como la leucodistrofia . [13]
La terapia génica evolucionó en los años 90 desde el uso de vectores gammaretrovirales hasta plataformas de vectores autoinactivantes más específicas alrededor de 2006. [14] Los vectores virales insertan aleatoriamente sus secuencias en los genomas. Sin embargo, rara vez se utiliza debido al riesgo de desarrollar leucemia de células T posterior al tratamiento como resultado de la interferencia de genes supresores de tumores [14] y debido a cuestiones éticas. [15] Pero el progreso en la terapia génica es prometedor para el futuro del tratamiento de las inmunodeficiencias primarias. [11]
Una encuesta de 10.000 hogares estadounidenses reveló que la prevalencia de inmunodeficiencia primaria diagnosticada se acerca a 1 entre 1.200. Esta cifra no tiene en cuenta a las personas con defectos leves del sistema inmunológico que no han recibido un diagnóstico formal. [dieciséis]
Las formas más leves de inmunodeficiencia primaria, como la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A , son bastante comunes, con grupos aleatorios de personas (como donantes de sangre sanos) que tienen una tasa de 1:600. Otros trastornos son claramente menos comunes, con incidencias reportadas entre 1:100.000 y 1:2.000.000. [5]
El trasplante de médula ósea puede ser posible para la inmunodeficiencia combinada grave y otras inmunodeficiencias graves. [17]
La terapia con linfocitos T específicos de virus (VST) se utiliza en pacientes que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas que no ha tenido éxito. Es un tratamiento que ha resultado eficaz en la prevención y el tratamiento de infecciones virales después del TCMH. La terapia VST utiliza células T de donantes activos que se aíslan de células T aloreactivas que han demostrado inmunidad contra uno o más virus. Estas células T de donantes a menudo causan la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda, un tema de investigación en curso. Las VST se han producido principalmente mediante cultivos ex vivo y mediante la expansión de linfocitos T después de la estimulación con antígenos virales. Esto se lleva a cabo mediante el uso de células presentadoras de antígenos derivadas de donantes. Estos nuevos métodos han reducido el tiempo de cultivo a 10 a 12 días mediante el uso de citoquinas específicas de donantes adultos o sangre de cordón umbilical sin virus. Este tratamiento es mucho más rápido y con una tasa de éxito sustancialmente mayor que los 3 a 6 meses que lleva realizar un TCMH a un paciente diagnosticado con una inmunodeficiencia primaria. [18] Las terapias con linfocitos T todavía se encuentran en la etapa experimental; pocos se encuentran siquiera en ensayos clínicos, ninguno ha sido aprobado por la FDA y su disponibilidad en la práctica clínica puede tardar años o incluso una década o más.
Las células madre pluripotentes inducidas obtenidas reprogramando células de pacientes, por ejemplo los leucocitos, son una herramienta prometedora para estudiar estas patologías y desarrollar terapias personalizadas. [19]
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X fue una de las primeras inmunodeficiencias primarias descritas, descubierta por Ogden Bruton en 1952. [4] [20] Las inmunodeficiencias primarias fueron clasificadas inicialmente en 1970 por un comité de la Organización Mundial de la Salud . En ese momento identificaron 16 inmunodeficiencias. En 1998, el número había llegado a 50. [21]
El descubrimiento de nuevas causas genéticas de las inmunodeficiencias innatas se aceleró enormemente en la década de 2010 debido a las tecnologías de secuenciación de ADN de alto rendimiento . [22] A partir de 2019, se han categorizado más de 430. [4]