Los inhibidores de la entrada , también conocidos como inhibidores de la fusión , son una clase de medicamentos antivirales que impiden que un virus entre en una célula , por ejemplo, bloqueando un receptor . Los inhibidores de la entrada se utilizan para tratar enfermedades como el VIH y la hepatitis D.
Entrada del VIH
Una ilustración del mecanismo de entrada del VIH y los mecanismos de acción (MOA) de dos inhibidores de entrada, 5-Helix y C37.Un virión del VIH se une a una célula humana CD4+. Las dos imágenes inferiores muestran dos modelos propuestos de fusión del VIH con la célula.
CD4 , un receptor de proteína que se encuentra en la superficie de las células T auxiliares del sistema inmunológico humano, también llamadas células T CD4+
gp120 , una proteína en la superficie del VIH que se une al receptor CD4
CCR5 , un segundo receptor que se encuentra en la superficie de las células CD4+ y los macrófagos, llamado correceptor de quimiocinas
CXCR4 , otro correceptor de quimiocinas que se encuentra en las células CD4+
gp41 , una proteína del VIH, estrechamente asociada con gp120 , que penetra la membrana celular
Unión, fusión, secuencia de entrada
La entrada del VIH en una célula humana requiere los siguientes pasos en secuencia. [2] [3]
La unión de la proteína de superficie del VIH gp120 al receptor CD4
La penetración de la membrana celular por gp41, que aproxima la membrana del VIH y la célula T y promueve su fusión.
La entrada del núcleo viral en la célula
Los inhibidores de entrada funcionan interfiriendo con un aspecto de este proceso.
Agentes aprobados
Maraviroc se une al CCR5 , lo que impide la interacción con gp120 . También se lo conoce como "antagonista del receptor de quimiocinas" o "inhibidor del CCR5". [4]
La enfuvirtida se une a la gp41 e interfiere en su capacidad de aproximar las dos membranas. También se la conoce como "inhibidor de la fusión".
Ibalizumab , un anticuerpo monoclonal que se une al dominio 2 de CD4 e interfiere con los pasos posteriores a la unión necesarios para la entrada de partículas del virus VIH-1 en las células huésped y previene la transmisión viral que ocurre a través de la fusión célula-célula.
Fostemsavir , un inhibidor de la unión que interfiere con la interacción de CD4 y gp120 al unirse con gp120 .
Agentes de investigación
Se están investigando otros agentes por su capacidad de interactuar con las proteínas implicadas en la entrada del VIH y la posibilidad de que puedan actuar como inhibidores de la entrada. [5]
Leronlimab , un anticuerpo monoclonal que se une al CCR5
Plerixafor se estaba desarrollando para interferir con la interacción entre el VIH y CXCR4, pero mostró poca actividad antiviral útil en ensayos recientes.
Vicriviroc , similar al maraviroc, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para su aprobación por la FDA.
Aplaviroc , un fármaco similar al maraviroc y al vicriroc. Los ensayos clínicos se suspendieron en 2005 debido a preocupaciones sobre la seguridad del fármaco.
La vitamina B12 es un anticuerpo contra el VIH que se encuentra en algunos pacientes que no progresan a largo plazo . Se ha descubierto que se une a la gp120 en la región exacta, o epítopo , donde la gp120 se une a las células CD4. La vitamina B12 parece actuar como un inhibidor natural de la entrada en algunas personas. Se espera que un estudio más profundo de la vitamina B12 pueda conducir a una vacuna eficaz contra el VIH.
La griffithsina , una sustancia derivada de las algas, parece tener propiedades inhibidoras de la entrada. [7]
El DCM205 es una molécula pequeña basada en ácido L-chicórico , un inhibidor de la integrasa. Se ha informado que el DCM205 inactiva las partículas del VIH-1 directamente in vitro y se cree que actúa principalmente como un inhibidor de la entrada. [8]
Las proteínas de repetición de anquirina diseñadas específicas de CD4 ( DARPins ) bloquean de forma potente la entrada viral de diversas cepas y se están desarrollando y estudiando como posibles candidatos a microbicidas [9]
Un anticuerpo policlonal caprino se encuentra en la fase II de ensayos clínicos en humanos que se dirige, entre otros sitios, a la glicoproteína transmembrana GP41. Los ensayos están siendo realizados por Virionyx, una empresa neozelandesa. [10]
VIR-576 es un péptido sintetizado que se une a gp41, impidiendo la fusión del virus con una membrana celular.
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