Se desarrollan para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento de cánceres hereditarios . [1] Varias formas de cáncer dependen más de PARP que las células normales, lo que hace que PARP ( PARP1 , PARP2 , etc.) sea un objetivo atractivo para la terapia del cáncer. [2] [3] [4] [5] Los inhibidores de PARP parecen mejorar la supervivencia libre de progresión en mujeres con cáncer de ovario recurrente sensible al platino , como lo demuestra principalmente el olaparib agregado al tratamiento convencional. [6]
Rucaparib : El 19 de diciembre de 2016, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada para el cáncer de ovario con mutaciones BRCA previamente tratado. [8] En abril de 2018, recibió la aprobación de la FDA.
Talazoparib fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. para el cáncer de mama con mutaciones de la línea germinal BRCA. [12]
Combinación con radioterapia
La función principal de la radioterapia es producir roturas de la cadena de ADN, lo que provoca graves daños en el ADN y conduce a la muerte celular. La radioterapia tiene el potencial de matar el 100% de las células diana, pero la dosis necesaria para ello causaría efectos secundarios inaceptables en el tejido sano. Por lo tanto, la radioterapia solo se puede administrar hasta un cierto nivel de exposición a la radiación. La combinación de radioterapia con inhibidores de PARP es prometedora, ya que los inhibidores conducirían a la formación de roturas de doble cadena a partir de las roturas de cadena simple generadas por la radioterapia en el tejido tumoral con mutaciones BRCA1/BRCA2. Por lo tanto, esta combinación podría conducir a una terapia más potente con la misma dosis de radiación o a una terapia igualmente potente con una dosis de radiación menor. [13]
Mecanismo de acción
El ADN se daña miles de veces durante cada ciclo celular y ese daño debe repararse, incluso en las células cancerosas. De lo contrario, las células pueden morir debido a este daño. [14] La quimioterapia y la radioterapia intentan matar las células cancerosas induciendo altos niveles de daño al ADN. Al inhibir la reparación del ADN por PARP1, se puede aumentar la eficacia de estas terapias. [15]
BRCA1 , BRCA2 y PALB2 [16] son proteínas importantes para la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante la vía de reparación recombinatoria homóloga sin errores o HRR. Cuando el gen de una de estas proteínas sufre una mutación, el cambio puede provocar errores en la reparación del ADN que pueden acabar provocando cáncer de mama. Cuando se somete al gen alterado a un daño suficiente de una sola vez, puede provocar la muerte de las células.
PARP1 es una proteína que es importante para reparar roturas de cadena simple ('mellas' en el ADN). Si dichas mellas persisten sin repararse hasta que se replica el ADN (lo que debe preceder a la división celular), entonces la propia replicación puede causar la formación de roturas de cadena doble. [17]
Los fármacos que inhiben PARP1 provocan la formación de múltiples roturas de doble cadena de esta manera, y en tumores con mutaciones en BRCA1 , BRCA2 o PALB2 [16] , estas roturas de doble cadena no pueden repararse de manera eficiente, lo que lleva a la muerte de las células. Las células normales que no replican su ADN con tanta frecuencia como las células cancerosas, y que carecen de cualquier mutación en BRCA1 o BRCA2, aún tienen en funcionamiento la reparación homóloga, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de PARP. [18]
Los inhibidores de PARP provocan el atrapamiento de las proteínas PARP en el ADN además de bloquear su acción catalítica. [19] Esto interfiere con la replicación, causando la muerte celular preferentemente en las células cancerosas, que crecen más rápido que las células no cancerosas.
Las células cancerosas con bajo contenido de oxígeno (por ejemplo, en tumores de rápido crecimiento) son sensibles a los inhibidores de PARP. [21]
La actividad excesiva de PARP-1 puede exacerbar la patogenia de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, neurodegeneración y otras enfermedades debido a la inflamación excesiva. Por lo tanto, la reducción de la inflamación mediante la inhibición de PARP-1 puede mitigar estas afecciones. [22] Los inhibidores de PARP como el olaparib , en condiciones experimentales, parecen ser beneficiosos para limitar la fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares asociadas con daños en el ADN . [23]
Investigación
Ejemplos de ensayos clínicos
Comenzó la Fase III:
Talazoparib después de ensayos para neoplasias hematológicas avanzadas y para tumores sólidos avanzados o recurrentes. [24] Comenzó en 2013 una fase III para cáncer de mama metastásico con mutación de línea germinal BRCA. [25]
A pesar del éxito clínico de los inhibidores de PARP, su eficacia está limitada por el desarrollo de resistencia. Por lo tanto, la superación de la resistencia se ha convertido en un enfoque principal dentro del campo de investigación de los inhibidores de PARP, lo que impulsa estudios exhaustivos sobre los mecanismos de resistencia. En la actualidad, la restauración de HR impulsada por reversión se ha establecido como el mecanismo de resistencia más común. La restauración de HR impulsada por reversión es el resultado de eventos de mutación secundaria dentro de BRCA1, BRCA2 u otros factores relacionados con HR, que restauran la función de la proteína y, por lo tanto, la competencia de HR. HR también se puede restablecer sin eventos de reversión. Por ejemplo, se ha demostrado que la pérdida de protección final (p. ej., a través de la pérdida de 53BP1) restaura HR. Otros mecanismos de resistencia incluyen el eflujo mejorado del fármaco, la restauración de la protección de la horquilla de replicación del ADN, las mutaciones en PARP1 y la regulación negativa de PARG. [40]
Parthanatos – Muerte celular dependiente de PARP-1
Referencias
^ Blankenhorn D (25 de junio de 2009). "Los inhibidores de PARP actúan contra los cánceres hereditarios | ZDNet Healthcare". ZDNet Healthcare, propiedad de CBS Interactive Inc. ZDNet. Archivado desde el original el 28 de junio de 2009. Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
^ Pam Stephan. "Inhibidor de PARP y reparación de la ADN polimerasa: inhibidor de PARP". About.com Health .
^ ab "Desarrollo de inhibidores de PARP: una historia inconclusa". cancernetwork.com . ONCOLOGÍA Vol 24 No 1. 24 (1). 15 de enero de 2010.
^ ab "Inhibidores de PARP: más eficaces de lo que se pensaba inicialmente". drugdiscoveryopinion.com .
^ "Inhibidores de PARP: detener el cáncer deteniendo la reparación del ADN". Cancer Research UK. 24 de septiembre de 2020.
^ Tattersall, Abigail; Ryan, Neil; Wiggans, Alison J.; Rogozińska, Ewelina; Morrison, Jo (16 de febrero de 2022). "Inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) para el tratamiento del cáncer de ovario". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2022 (2): CD007929. doi :10.1002/14651858.CD007929.pub4. PMC 8848772 . PMID 35170751.
^ Graziani G, Szabó C (julio de 2005). "Perspectivas clínicas de los inhibidores de PARP". Investigación farmacológica . 52 (1): 109–18. doi :10.1016/j.phrs.2005.02.013. PMID 15911339.
^ "El inhibidor de PARP obtiene la aprobación de la FDA para el cáncer de ovario". medpagetoday.com . 19 de diciembre de 2016.
^ Información profesional sobre medicamentos de la FDA sobre Zejula .
^ "Tesaro obtiene el visto bueno del CHMP para Zejula mientras se calienta la carrera de tres candidatos por PARP | FiercePharma". Fierce Pharma . 15 de septiembre de 2017 . Consultado el 28 de marzo de 2018 .
^ "El inhibidor de PARP, MK-4827, muestra actividad antitumoral en el primer ensayo en humanos". 17 de noviembre de 2010.
^ Lisa M. Jarvis (2 de enero de 2019). "Las aprobaciones de medicamentos por parte de la FDA alcanzan un máximo histórico". c&en .
^ "Inhibidores de PARP. ESTRO 2010. ecancer - Calendario de eventos y puntos destacados de la conferencia". ecancer.org . Archivado desde el original el 7 de julio de 2012.
^ "Las herramientas actuales contra el cáncer se utilizan cada vez mejor". The Economist . Consultado el 30 de septiembre de 2017 .
^ Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (marzo de 2018). "Potencial terapéutico de las moléculas potenciadoras de NAD: evidencia in vivo". Metabolismo celular . 27 (3): 529–547. doi :10.1016/j.cmet.2018.02.011. PMC 6342515 . PMID 29514064.
^ ab Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ, et al. (octubre de 2010). "Cooperación de las proteínas de cáncer de mama PALB2 y BRCA2 de Piccolo en la estimulación de la recombinación homóloga". Nature Structural & Molecular Biology . 17 (10): 1247–54. doi :10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107 . PMID 20871615.
^ McGlynn P, Lloyd RG (noviembre de 2002). "Reparación recombinante y reinicio de las horquillas de replicación dañadas". Nat Rev Mol Cell Biol . 3 (11): 859–70. doi :10.1038/nrm951. PMID 12415303.
^ Lord CJ, Ashworth A (marzo de 2017). "Inhibidores de PARP: letalidad sintética en la clínica". Science . 355 (6330): 1152–8. Bibcode :2017Sci...355.1152L. doi :10.1126/science.aam7344. PMC 6175050 . PMID 28302823.
^ Pettitt SJ, Krastev DB, Brandsma I, Dréan A, Song F, Aleksandrov R, et al. (mayo de 2018). "Los análisis de CRISPR-Cas9 de alta densidad y de todo el genoma identifican mutaciones puntuales en PARP1 que causan resistencia a los inhibidores de PARP". Nature Communications . 9 (1): 1849. Bibcode :2018NatCo...9.1849P. doi :10.1038/s41467-018-03917-2. PMC 5945626 . PMID 29748565.
^ Gupta A, Yang Q, Pandita RK, Hunt CR, Xiang T, Misri S, et al. (julio de 2009). "Los defectos en los puntos de control del ciclo celular contribuyen a la inestabilidad genómica en células deficientes en PTEN independientemente de la reparación de DSB del ADN". Ciclo celular . 8 (14): 2198–210. doi : 10.4161/cc.8.14.8947 . PMID 19502790.
^ "Un fármaco experimental podría funcionar en muchos tipos de cáncer | Discusión sobre el cáncer". Archivado desde el original el 10 de julio de 2011.
^ Banasik M, Stedeford T, Strosznajder RP (agosto de 2012). "Inhibidores naturales de la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1". Neurobiología molecular . 46 (1): 55–63. doi :10.1007/s12035-012-8257-x. PMID 22476980. S2CID 8439334.
^ Ramos KS, Brundel BJ (2020). "Daños en el ADN: ¿un espectador inocente en la fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares?". Front Cardiovasc Med . 7 : 67. doi : 10.3389/fcvm.2020.00067 . PMC 7198718. PMID 32411727 .
^ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 de julio de 2011). "BioMarin anuncia los resultados financieros del segundo trimestre de 2011". prnewswire.com .
^ "BioMarin inicia el ensayo de fase 3 BMN 673 para el cáncer de mama metastásico gBRCA. Octubre de 2013". Benzinga . 2013-10-31.
^ ab "AbbVie lleva el inhibidor de PARP a la tercera fase III de ensayos clínicos". PMLive . 27 de junio de 2014.
^ "BeiGene inicia un ensayo de fase 3 de pamiparib como terapia de mantenimiento en pacientes chinas con cáncer de ovario" (Comunicado de prensa). 17 de mayo de 2018.
^ China acepta solicitud de BeiGene para pamiparib contra el cáncer de ovario Julio de 2020
^ "BeiGene anuncia la aceptación de una nueva solicitud de fármaco de pamiparib en el cáncer de ovario en China | Seeking Alpha".
^ "Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de un inhibidor de PARP en combinación con carboplatino y/o paclitaxel". Clinicaltrials.gov . 2 de marzo de 2022.
^ "AZD2281 más carboplatino para tratar el cáncer de mama y de ovario". Clinicaltrials.gov . 19 de octubre de 2019.
^ "Un ensayo muestra el beneficio de un fármaco 'dirigido al gen BRCA' en el cáncer de próstata". icr.ac.uk .
^ "Estudio de CEP-9722 como terapia de agente único y como terapia combinada con temozolomida en pacientes con tumores sólidos avanzados". 14 de agosto de 2012.
^ ab Guha M (mayo de 2011). "Los inhibidores de PARP tropiezan en el cáncer de mama". Nature Biotechnology . 29 (5): 373–4. doi :10.1038/nbt0511-373. PMID 21552220. S2CID 205267931.
^ Liu X, Shi Y, Maag DX, Palma JP, Patterson MJ, Ellis PA, et al. (enero de 2012). "Iniparib modifica de forma no selectiva las proteínas que contienen cisteína en las células tumorales y no es un inhibidor genuino de PARP". Clinical Cancer Research . 18 (2): 510–23. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1973 . PMID 22128301.
^ Patel AG, De Lorenzo SB, Flatten KS, Poirier GG, Kaufmann SH (marzo de 2012). "Fracaso del iniparib en la inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa in vitro". Clinical Cancer Research . 18 (6): 1655–62. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-2890. PMC 3306513 . PMID 22291137.
^ "El fármaco de Sanofi contra el cáncer de mama fracasa en el ensayo de fase III". Fierce Biotech . 28 de enero de 2011.
^ "Sanofi pone fin a la investigación sobre iniparib". Bloomberg News . 3 de junio de 2013.
^ Karlberg T, Hammarström M, Schütz P, Svensson L, Schüler H (febrero de 2010). "Estructura cristalina del dominio catalítico de la PARP2 humana en complejo con el inhibidor de PARP ABT-888". Bioquímica . 49 (6): 1056–8. doi :10.1021/bi902079y. PMID 20092359.
^ Kanev, Petar-Bogomil; Atemin, Aleksandar; Stoynov, Stoyno; Aleksandrov, Radoslav (septiembre de 2023). "Funciones de PARP1 en la reparación y replicación del ADN: los fundamentos de la eficacia y la resistencia de los inhibidores de PARP". Seminarios en Oncología . 51 (1–2): 2–18. doi : 10.1053/j.seminoncol.2023.08.001 . PMID 37714792.
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