Están desarrollados para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento de cánceres hereditarios . [1] Varias formas de cáncer dependen más de PARP que de las células normales, lo que convierte a PARP ( PARP1 , PARP2 , etc.) en un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer. [2] [3] [4] [5] Los inhibidores de PARP parecen mejorar la supervivencia libre de progresión en mujeres con cáncer de ovario recurrente sensible al platino , como lo demuestra principalmente el olaparib agregado al tratamiento convencional. [6]
Rucaparib : El 19 de diciembre de 2016, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada para el cáncer de ovario con mutación BRCA previamente tratado. [8] En abril de 2018 se le concedió la aprobación de la FDA.
Talazoparib fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. para el cáncer de mama con mutaciones germinales en BRCA. [12]
Combinación con radioterapia
La función principal de la radioterapia es producir roturas en las cadenas de ADN, provocando daños graves en el ADN y provocando la muerte celular. La radioterapia tiene el potencial de matar el 100% de cualquier célula objetivo, pero la dosis necesaria para hacerlo causaría efectos secundarios inaceptables en el tejido sano. Por lo tanto, la radioterapia sólo se puede administrar hasta un cierto nivel de exposición a la radiación. La combinación de radioterapia con inhibidores de PARP es prometedora, ya que los inhibidores conducirían a la formación de roturas de doble cadena a partir de roturas de una sola cadena generadas por la radioterapia en tejido tumoral con mutaciones BRCA1/BRCA2. Por lo tanto, esta combinación podría conducir a una terapia más potente con la misma dosis de radiación o a una terapia igualmente potente con una dosis de radiación más baja. [13]
Mecanismo de acción
El ADN se daña miles de veces durante cada ciclo celular y ese daño debe repararse, incluso en las células cancerosas. De lo contrario, las células pueden morir debido a este daño. [14] La quimioterapia y la radioterapia intentan matar las células cancerosas induciendo altos niveles de daño en el ADN. Al inhibir la reparación del ADN de PARP1, se puede aumentar la eficacia de estas terapias. [15]
BRCA1 , BRCA2 y PALB2 [16] son proteínas importantes para la reparación de roturas de ADN de doble hebra mediante la vía de reparación recombinacional homóloga sin errores , o HRR. Cuando el gen de una de estas proteínas muta, el cambio puede provocar errores en la reparación del ADN que eventualmente pueden causar cáncer de mama. Cuando se somete a suficiente daño al mismo tiempo, el gen alterado puede provocar la muerte de las células.
PARP1 es una proteína importante para reparar roturas de una sola cadena ('cortes' en el ADN). Si tales mellas persisten sin reparar hasta que se replica el ADN (lo que debe preceder a la división celular), entonces la replicación en sí puede provocar la formación de roturas de doble cadena. [17]
Los fármacos que inhiben PARP1 provocan la formación de múltiples roturas de doble cadena de esta manera, y en tumores con mutaciones BRCA1 , BRCA2 o PALB2 [16] , estas roturas de doble cadena no se pueden reparar de manera eficiente, lo que lleva a la muerte de las células. Las células normales que no replican su ADN con tanta frecuencia como las células cancerosas y que carecen de BRCA1 o BRCA2 mutado todavía tienen operación de reparación homóloga, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de PARP. [18]
Los inhibidores de PARP atrapan las proteínas PARP en el ADN además de bloquear su acción catalítica. [19] Esto interfiere con la replicación, causando la muerte celular preferentemente en las células cancerosas, que crecen más rápido que las células no cancerosas.
Algunas células cancerosas que carecen del supresor de tumores PTEN pueden ser sensibles a los inhibidores de PARP debido a la regulación negativa de Rad51 , un componente crítico de recombinación homóloga , aunque otros datos sugieren que PTEN puede no regular Rad51. [3] [20] Por lo tanto, los inhibidores de PARP pueden ser eficaces contra muchos tumores defectuosos en PTEN [4] (por ejemplo, algunos cánceres de próstata agresivos ).
Las células cancerosas con bajo contenido de oxígeno (por ejemplo, en tumores de rápido crecimiento) son sensibles a los inhibidores de PARP. [21]
La actividad excesiva de PARP-1 puede exacerbar la patogénesis del accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la neurodegeneración y otras enfermedades debido a una inflamación excesiva. Por tanto, la reducción de la inflamación mediante la inhibición de PARP-1 puede mitigar estas condiciones. [22] Los inhibidores de PARP como olaparib , en condiciones experimentales, parecen ser beneficiosos para limitar la fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares asociadas al daño del ADN . [23]
Investigación
Ejemplos de ensayos clínicos
Iniciada Fase III:
Talazoparib después de ensayos para neoplasias malignas hematológicas avanzadas y para tumores sólidos avanzados o recurrentes. [24] se inició en 2013 una fase III para el cáncer de mama metastásico con mutación BRCA de línea germinal. [25]
A pesar del éxito clínico de los inhibidores de PARP, su eficacia está limitada por el desarrollo de resistencia. Por lo tanto, superar la resistencia se ha convertido en un foco importante dentro del campo de investigación de los inhibidores de PARP, lo que ha impulsado estudios exhaustivos sobre los mecanismos de resistencia. En la actualidad, la restauración de la FC impulsada por reversión se ha establecido como el mecanismo de resistencia más común. La restauración de la FC impulsada por la reversión es el resultado de eventos de mutación secundaria dentro de BRCA1, BRCA2 u otros factores relacionados con la FC, que restauran la función de las proteínas y, por lo tanto, la competencia de la FC. Los recursos humanos también se pueden restablecer sin eventos de reversión. Por ejemplo, se ha demostrado que la pérdida de protección terminal (por ejemplo, a través de la pérdida de 53BP1) restablece la FC. Otros mecanismos de resistencia incluyen una mayor salida de fármacos, la restauración de la protección de la horquilla de replicación del ADN, mutaciones en PARP1 y la regulación negativa de PARG. [40]
Parthanatos : muerte celular dependiente de PARP-1
Referencias
^ Blankenhorn D (25 de junio de 2009). "Inhibidores de PARP que actúan contra los cánceres hereditarios | ZDNet Healthcare". ZDNet Healthcare propiedad de CBS Interactive Inc. ZDNet. Archivado desde el original el 28 de junio de 2009 . Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
^ Pam Stephan. "Inhibidor de PARP y reparación de la ADN polimerasa - Inhibidor de PARP". Acerca de.com Salud .
^ ab "Desarrollo de inhibidores de PARP: una historia inconclusa". cancernetwork.com . ONCOLOGÍA Vol 24 No 1. 24 (1). 15 de enero de 2010.
^ ab "Inhibidores de PARP: más eficaces de lo que se pensaba". drugdiscoveryopinion.com .
^ "Inhibidores de PARP: detener el cáncer deteniendo la reparación del ADN". Investigación del cáncer en el Reino Unido. 24 de septiembre de 2020.
^ Tattersall, Abigail; Ryan, Neil; Wiggans, Alison J.; Rogozińska, Ewelina; Morrison, Jo (16 de febrero de 2022). "Inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) para el tratamiento del cáncer de ovario". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2022 (2): CD007929. doi : 10.1002/14651858.CD007929.pub4. PMC 8848772 . PMID 35170751.
^ Graziani G, Szabó C (julio de 2005). "Perspectivas clínicas de los inhibidores de PARP". Investigación farmacológica . 52 (1): 109–18. doi :10.1016/j.phrs.2005.02.013. PMID 15911339.
^ "El inhibidor de PARP obtiene la aprobación de la FDA para el cáncer de ovario". medpagetoday.com . 19 de diciembre de 2016.
^ Información sobre medicamentos profesionales de la FDA de Zejula .
^ "Tesaro obtiene el visto bueno del CHMP para Zejula a medida que se intensifica la carrera PARP a tres bandas | FiercePharma". Farmacéutica feroz . 15 de septiembre de 2017 . Consultado el 28 de marzo de 2018 .
^ "El inhibidor de PARP, MK-4827, muestra actividad antitumoral en el primer ensayo en humanos". 17 de noviembre de 2010.
^ Lisa M. Jarvis (2 de enero de 2019). "Las aprobaciones de medicamentos de la FDA alcanzaron un máximo histórico". c&en .
^ "Inhibidores de PARP. ESTRO 2010. ecancer - Calendario de eventos y aspectos destacados de la conferencia". ecancer.org . Archivado desde el original el 7 de julio de 2012.
^ "Las herramientas actuales contra el cáncer se utilizan cada vez mejor". El economista . Consultado el 30 de septiembre de 2017 .
^ Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (marzo de 2018). "Potencial terapéutico de las moléculas potenciadoras de NAD: la evidencia in vivo". Metabolismo celular . 27 (3): 529–547. doi :10.1016/j.cmet.2018.02.011. PMC 6342515 . PMID 29514064.
^ ab Buisson R, Dion-Côté AM, Coulombe Y, Launay H, Cai H, Stasiak AZ, et al. (octubre de 2010). "Cooperación de las proteínas del cáncer de mama PALB2 y piccolo BRCA2 en la estimulación de la recombinación homóloga". Naturaleza Biología estructural y molecular . 17 (10): 1247–54. doi :10.1038/nsmb.1915. PMC 4094107 . PMID 20871615.
^ McGlynn P, Lloyd RG (noviembre de 2002). "Reparación recombinacional y reinicio de bifurcaciones de replicación dañadas". Nat Rev Mol Cell Biol . 3 (11): 859–70. doi :10.1038/nrm951. PMID 12415303.
^ Lord CJ, Ashworth A (marzo de 2017). "Inhibidores de PARP: letalidad sintética en la clínica". Ciencia . 355 (6330): 1152–8. Código Bib : 2017 Ciencia... 355.1152L. doi : 10.1126/ciencia.aam7344. PMC 6175050 . PMID 28302823.
^ Pettitt SJ, Krastev DB, Brandsma I, Dréan A, Song F, Aleksandrov R, et al. (mayo de 2018). "Las pantallas CRISPR-Cas9 de alta densidad y de todo el genoma identifican mutaciones puntuales en PARP1 que causan resistencia a los inhibidores de PARP". Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 1849. Código bibliográfico : 2018NatCo...9.1849P. doi :10.1038/s41467-018-03917-2. PMC 5945626 . PMID 29748565.
^ Gupta A, Yang Q, Pandita RK, Hunt CR, Xiang T, Misri S, et al. (Julio de 2009). "Los defectos en los puntos de control del ciclo celular contribuyen a la inestabilidad genómica en células deficientes en PTEN independientemente de la reparación del ADN DSB". Ciclo celular . 8 (14): 2198–210. doi : 10.4161/cc.8.14.8947 . PMID 19502790.
^ "Un fármaco experimental puede funcionar en muchos cánceres | Discutir el cáncer". Archivado desde el original el 10 de julio de 2011.
^ Banasik M, Stedeford T, Strosznajder RP (agosto de 2012). "Inhibidores naturales de la poli (ADP-ribosa) polimerasa-1". Neurobiología Molecular . 46 (1): 55–63. doi :10.1007/s12035-012-8257-x. PMID 22476980. S2CID 8439334.
^ Ramos KS, Brundel BJ (2020). "El daño del ADN, ¿un espectador inocente en la fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares?". Frente Cardiovasc Med . 7 : 67. doi : 10.3389/fcvm.2020.00067 . PMC 7198718 . PMID 32411727.
^ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 de julio de 2011). "BioMarin anuncia resultados financieros del segundo trimestre de 2011". prnewswire.com .
^ "BioMarin inicia el ensayo de fase 3 BMN 673 para el cáncer de mama metastásico gBRCA. Octubre de 2013". Benzinga . 2013-10-31.
^ ab "AbbVie lleva el inhibidor de PARP al tercer ensayo de fase III". PMLive . 27 de junio de 2014.
^ "BeiGene inicia el ensayo de fase 3 de pamiparib como terapia de mantenimiento en pacientes chinas con cáncer de ovario" (Comunicado de prensa). 17 de mayo de 2018.
^ Solicitud de BeiGene aceptada en China para pamiparib para el cáncer de ovario julio de 2020
^ "BeiGene anuncia la aceptación de una nueva aplicación de fármaco de pamiparib en el cáncer de ovario en China | Buscando alfa".
^ "Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de un inhibidor de PARP en combinación con carboplatino y/o paclitaxel". Clinicaltrials.gov . 2 de marzo de 2022.
^ "AZD2281 más carboplatino para tratar el cáncer de mama y de ovario". Clinicaltrials.gov . 19 de octubre de 2019.
^ "El ensayo muestra los beneficios del fármaco 'dirigido a BRCA' en el cáncer de próstata". icr.ac.uk.
^ "Estudio de CEP-9722 como terapia de agente único y como terapia combinada con temozolomida en pacientes con tumores sólidos avanzados". 14 de agosto de 2012.
^ ab Guha M (mayo de 2011). "Los inhibidores de PARP tropiezan en el cáncer de mama". Biotecnología de la Naturaleza . 29 (5): 373–4. doi :10.1038/nbt0511-373. PMID 21552220. S2CID 205267931.
^ Liu X, Shi Y, Maag DX, Palma JP, Patterson MJ, Ellis PA, et al. (Enero de 2012). "Iniparib modifica de forma no selectiva las proteínas que contienen cisteína en las células tumorales y no es un inhibidor auténtico de PARP". Investigación clínica del cáncer . 18 (2): 510–23. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1973 . PMID 22128301.
^ Patel AG, De Lorenzo SB, Flatten KS, Poirier GG, Kaufmann SH (marzo de 2012). "Fracaso de iniparib para inhibir la poli (ADP-ribosa) polimerasa in vitro". Investigación clínica del cáncer . 18 (6): 1655–62. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-2890. PMC 3306513 . PMID 22291137.
^ "El fármaco Sanofi contra el cáncer de mama fracasa en el ensayo de fase III". Biotecnología feroz . 28 de enero de 2011.
^ "Sanofi pone fin a la investigación de iniparib". Noticias de Bloomberg . 3 de junio de 2013.
^ Karlberg T, Hammarström M, Schütz P, Svensson L, Schüler H (febrero de 2010). "Estructura cristalina del dominio catalítico de PARP2 humano en complejo con el inhibidor de PARP ABT-888". Bioquímica . 49 (6): 1056–8. doi :10.1021/bi902079y. PMID 20092359.
^ Kanev, Petar-Bogomil; Atemin, Aleksandar; Stoynov, Stoyno; Aleksandrov, Radoslav (septiembre de 2023). "Funciones de PARP1 en la reparación y replicación del ADN: los fundamentos de la eficacia y resistencia del inhibidor de PARP". Seminarios de Oncología . 51 (1–2): 2–18. doi : 10.1053/j.seminoncol.2023.08.001 . PMID 37714792.
enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con los inhibidores de PARP .
