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IRAK1

La quinasa asociada al receptor de interleucina-1 1 ( IRAK-1) es una enzima en humanos codificada por el gen IRAK1 . [5] [6] IRAK-1 juega un papel importante en la regulación de la expresión de genes inflamatorios por células inmunes, como monocitos y macrófagos , que a su vez ayudan al sistema inmunológico a eliminar bacterias, virus y otros patógenos . IRAK-1 es parte de la familia IRAK que consiste en IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3 e IRAK-4, y es activada por moléculas inflamatorias liberadas por vías de señalización durante el ataque patógeno . [7] IRAK-1 está clasificada como una enzima quinasa , que regula vías tanto en sistemas inmunes innatos como adaptativos . [8]

Estructura

IRAK-1 contiene un dominio de muerte N-terminal ( DD ), un dominio ProST, un dominio de quinasa ubicado centralmente y un dominio C-terminal . El DD en IRAK-1 actúa como una plataforma de interacción para otras proteínas que contienen DD, más notablemente la proteína adaptadora factor de diferenciación mieloide 88, MyD88 .

El dominio proST contiene residuos de aminoácidos de serina, prolina y treonina y se utiliza para facilitar la interacción de IRAK-1 con otros miembros o proteínas de la familia IRAK. Por ejemplo, la autofosforilación puede ocurrir varias veces en el dominio ProST, lo que permite que IRAK-1 se disocie del MyD88 unido al DD mientras mantiene interacciones con proteínas posteriores como el factor 6 asociado al receptor de TNF ( TRAF-6 ) para iniciar una vía de señalización adicional. [7]

Además, IRAK-1 contiene una lisina invariable dentro del dominio quinasa ubicado centralmente. La lisina invariable actúa como un sitio de unión para el ATP y un mediador para la función catalítica y la actividad quinasa. [7] [9]

IRAK-1 también contiene un residuo de tirosina (Tyr 262 ) que cambia conformacionalmente el sitio activo de IRAK-1 al inhibir el bolsillo hidrofílico detrás del sitio de unión y, por lo tanto, permite que IRAK-1 permanezca en un estado activo. Por ejemplo, la unión de ATP al sitio de unión de IRAK-1 puede ocurrir fácilmente en presencia de Tyr 266 , porque Tyr 266 ocupará el bolsillo hidrofílico donde los inhibidores competitivos de ATP pueden unirse y alterar la función catalítica. [7]

Activación

En presencia de patógenos extraños, las vías de señalización inducidas por IRAK-1 pueden ser activadas por receptores tipo Toll ( TLR ) o por receptores de la familia de interleucina-1 ( IL-1R ) en respuesta. Los TLR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ) expresados ​​en bacterias y los IL-1R reconocen y se unen a citocinas proinflamatorias de la familia IL-1. Tanto el TLR como el IL-1R median una cascada de señalización que implica la unión de MyD88 al receptor, la oligomerización de MyD88, el reclutamiento de IRAK-1 a través del DD, la multimerización de IRAK-1 y, en última instancia, la activación de la quinasa y la señalización posterior. [10] [7]

IRAK-1 también puede activarse mediante la interacción con otros miembros de la familia IRAK. IRAK-1 e IRAK-4 pueden activarse entre sí utilizando el DD como plataforma para MyD88. IRAK-4 primero fosforila IRAK-1, lo que cataliza una cascada de autofosforilación de IRAK-1 , que ocurre en tres pasos. IRAK-1 primero se fosforila en Thr209, lo que provoca un cambio conformacional . Luego, IRAK-1 se fosforila en Thr387, lo que hace que IRAK-1 esté completamente activo. Finalmente, la autofosforilación en varios residuos en la región proST estimula la liberación de IRAK-1 del complejo receptor. [7]

Función

La IRAK-1 codifica la quinasa asociada al receptor de interleucina-1 1, que es una proteína quinasa de serina-treonina que se asocia con el receptor de interleucina-1 (IL1R) tras estimulación. La IRAK-1 es necesaria para la producción de citocinas proinflamatorias aguas abajo de las vías de señalización de TLR e IL-1R. Además, la IRAK-1 es responsable de la regulación positiva inducida por IL1 del factor de transcripción NF-kappa B. Al unirse con su receptor, la IRAK-1 se activa, como se describe en Activación , y luego se disocia de su complejo receptor. La IRAK-1 se disocia del receptor junto con TRAF6 , una ligasa de ubiquitina E3 que intermedia entre varios tipos de receptores para mediadores exógenos o endógenos y la activación de respuestas transcripcionales a través de las vías NF-kappa B y MAPK . [11] IRAK-1 y TRAF-6 se unen a la proteína de unión TAK-1-1 (TAB-1), seguida de la unión a la quinasa activada por el factor de crecimiento transformante β (TAK-1) y TAB-2, formando un nuevo complejo. Este complejo luego se transloca al citoplasma donde se asocia con ligasas de ubiquitina como la enzima conjugadora de ubiquitina- 13 UBC-13 y la enzima conjugadora de ubiquitina E2 variante-1 (UEV-1a), lo que lleva a la ubiquitinación y degradación de TRAF-6. Luego se activa TAK-1 y ocurre la fosforilación del complejo inhibidor de la quinasa κB (IKK), que consiste en IKKα, IKKβ e IKKγ. Las MAPK también se activan en el proceso. Finalmente, se activa NF-κB para regular la transcripción de genes proinflamatorios. [7] Alternativamente, la activación de la vía NF-κB por IRAK-1 puede ser regulada por la ubiquitinación de Lys 134 y Lys 180. [12] [7 ]

Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para el gen IRAK1. [13] Actualmente, hay tres variantes empalmadas diferencialmente de IRAK1: IRAK1, IRAK1b e IRAK1c. Se observó que IRAK1 experimenta sumoilación , lo que promueve su translocación al núcleo en lugar del citoplasma tras un ataque patógeno. IRAK1c, en particular, permanece estable tras la sumoilación, no sufre modificaciones en las mismas circunstancias y se localiza solo en el citoplasma. [14]

La actividad de la quinasa IRAK-1 no es la única proteína involucrada en las respuestas inmunes proinflamatorias, sin embargo, sirve como una proteína adaptadora que une eficazmente MyD88, IRAK-4, las proteínas interactuantes con Toll ( TOLLIP ) [15] para formar un complejo que induce la activación de NF-κB mediada por IL-1R. [15] [7]

Vía de señalización de los receptores tipo Toll. Las líneas discontinuas grises representan asociaciones desconocidas.

Regulación

La actividad de IRAK-1 se regula durante su activación y función. La autofosforilación desempeña un papel en la activación de IRAK-1 (ver Activación ) y también media la degradación mediada por el proteasoma que resulta en la pérdida de la proteína IRAK1. [16] Alternativamente, IRAK-1 puede ser regulada a nivel transcripcional . La variante de empalme IRAK-1b carece de actividad quinasa y es resistente a la degradación mediada por el proteasoma. Además, la variante de empalme IRAK-1c tiene una secuencia truncada y, por lo tanto, mutada en el extremo C de su dominio quinasa y actúa como regulador negativo de las vías de señalización TLR e IL-1R. [7] [16]

Interacciones

Se ha demostrado que IRAK1 interactúa con las siguientes proteínas:

Importancia clínica

La señalización de IRAK-1 está involucrada en la artritis reumatoide . [35] [36] Además, IRAK-1 juega un papel importante en el cáncer.

Referencias

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Lectura adicional