stringtranslate.com

IKBKG

El modulador esencial de NF-kappa-B ( NEMO ), también conocido como inhibidor de la subunidad gamma de la quinasa del factor nuclear kappa-B (IKK-γ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IKBKG . NEMO es una subunidad del complejo de la quinasa IκB que activa NF-κB . [5] El gen humano para IKBKG se encuentra en la banda cromosómica Xq28 . [6] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.

Función

NEMO (IKK-γ) es la subunidad reguladora del complejo inhibidor de la quinasa IκB (IKK), que activa NF-κB dando como resultado la activación de genes implicados en la inflamación, la inmunidad, la supervivencia celular y otras vías.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen IKBKG provocan incontinencia pigmentaria , [7] displasia ectodérmica hipohidrótica [8] y varios otros tipos de inmunodeficiencias.

La incontinencia pigmentaria (IP) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X causada por una mutación en el gen IKBKG. Dado que el IKBKG ayuda a activar el NF-κB, que protege a las células contra la apoptosis inducida por el TNF-alfa , la falta de IKBKG (y, por lo tanto, la falta de NF-κB activo) hace que las células sean más propensas a la apoptosis.

Además, se ha demostrado que NEMO desempeña un papel en la preeclampsia y puede ofrecer información sobre la etiología genética de esta afección. Se encontró un mayor nivel de expresión del gen NEMO en la sangre de mujeres embarazadas con preeclampsia y sus hijos. [9] Sin embargo, una disminución de los niveles de ARNm de NEMO total y las transcripciones 1A, 1B y 1C en placentas derivadas de mujeres preeclámpticas puede ser la principal razón de la apoptosis intensificada. [9] La secuenciación de Sanger ha indicado dos variaciones distintas en la región 3' UTR del gen NEMO en mujeres preeclámpticas (IKBKG:c.*368C>A e IKBKG:c.*402C>T). [10] La aparición de un genotipo TT materno y un genotipo TT en la hija o un alelo T en el hijo aumenta el riesgo de preeclampsia en 2,59 veces. La configuración de esos genotipos maternos y fetales (madre TT/hija TT o madre TT/hijo T) también está asociada con el nivel de expresión del gen NEMO. [10]

El síndrome de deficiencia de NEMO es una enfermedad genética poco frecuente relacionada con una falla en el gen IKBKG. Afecta principalmente a varones y tiene un conjunto de síntomas y pronósticos muy variables. [11]

Como objetivo farmacológico

Se ha diseñado un fármaco llamado dominio de unión a NEMO (NBD) para inhibir la activación de NF-κB . [12] El NBD es un péptido que actúa uniéndose a la subunidad reguladora NEMO (IKK-γ), impidiendo así que se una a las subunidades IKK-α e IKK-β y active el complejo IKK. En ausencia de la subunidad reguladora IKK-γ, el complejo IKK está inactivo, lo que impide la cascada de transducción de señales descendente que conduce a la activación de NF-κB. La unión de IKK-γ a las subunidades IKK-α e IKK-β activa el complejo IKK, lo que conduce a la fosforilación de la quinasa IκB , IκBα , y la liberación de los dímeros de NF-κB p105 y RELA para translocarse al núcleo y activar la transcripción de genes sensibles a NF-κB . En presencia del péptido NBD, el complejo IKK permanece inactivo e IκBα secuestra dímeros de NF-κB en el citoplasma inhibiendo la transcripción de genes sensibles a NF-κB. Si bien los fármacos inhibidores de NF-κB han sido atractivos anteriormente para enfermedades como la inflamación crónica y la diabetes , se ha demostrado que cánceres específicos tienen actividad constitutiva de NF-κB. [13] Se ha demostrado que el linfoma avanzado de células B (ABC), un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), tiene actividad fundamental y regulada positivamente de NF-κB. [13] El linfoma ABC también tiene la tasa de supervivencia más baja en comparación con los subtipos de DLBCL, el linfoma de células B de centro germinal y el linfoma de tipo 3 indefinido, lo que resalta la gran necesidad clínica de definir objetivos para la terapia del cáncer. [13] En particular, el péptido NBD se dirige a la vía de activación de NF-κB inducida por la inflamación, preservando las funciones protectoras de la actividad basal de NF-κB, lo que permite un mayor valor terapéutico y menos efectos secundarios no deseados.

El péptido NBD se diseñó identificando la secuencia de unión de aminoácidos en IKK-α e IKK-β a la que se une NEMO. [12] Una pequeña región en el extremo carboxilo terminal de IKK-α (L738-L743) e IKK-β (L737-L742) es esencial para una interacción estable con NEMO y para el ensamblaje del complejo IKK activo. De aquí en adelante, esta región se llama dominio de unión a NEMO (NBD). El péptido NBD consiste en la región de T735 a E745 de la subunidad IKK-β fusionada con una secuencia derivada del homeodominio Antennapedia que media la translocación de membrana . Además, se ha demostrado que el péptido NBD de tipo salvaje inhibe de forma dependiente de la dosis la interacción de IKKB con NEMO en comparación con los controles mutantes . [12] Además, la activación de NF-κB se suprimió en células HeLa después de la incubación con péptidos de tipo salvaje NBD. [12] Además, para entender mejor la eficacia potencial del péptido NBD en la supresión de la inflamación, el péptido NBD se probó en modelos de ratones con artritis reumatoide inducida por colágeno. En particular, la actividad aberrante de NF-κB está fuertemente asociada con muchos aspectos de la patología de la artritis reumatoide. Los ratones inyectados con el péptido NBD de tipo salvaje mostraron solo signos ligeramente visuales de hinchazón de las patas y las articulaciones, mientras que los ratones inyectados con PBS o péptidos de control NBD mutantes desarrollaron una inflamación articular grave. [14] Además, el análisis del número de osteoclastos presentes en las articulaciones de la artritis reumatoide mostró ser más prevalente en ratones tratados con PBS o el péptido NBD mutante en comparación con el péptido NBD de tipo salvaje. [14] Notablemente, a lo largo de los estudios del modelo de ratón no se observó toxicidad o letalidad ni daño a los riñones o hígados.

A pesar del potencial del péptido NBD como fármaco inhibidor viable de NF-κB, surgen desventajas debido a su forma peptídica. Los péptidos como fármacos carecen de permeabilidad de membrana, son poco viables por vía oral y generalmente tienen una estabilidad metabólica menor que los fármacos de moléculas pequeñas . [15] Por lo tanto, el péptido NBD no puede ser un compuesto disponible por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intraperitoneal .

Interacciones

Se ha demostrado que IKBKG interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000269335 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004221 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Rothwarf DM, Zandi E, Natoli G, Karin M (septiembre de 1998). "IKK-gamma es una subunidad reguladora esencial del complejo de quinasa IkappaB". Nature . 395 (6699): 297–300. Bibcode :1998Natur.395..297R. doi :10.1038/26261. PMID  9751060. S2CID  4421659.
  6. ^ Jin DY, Jeang KT (1999). "Aislamiento de ADNc de longitud completa y localización cromosómica del modulador de NF-kappaB humano NEMO en Xq28". Revista de Ciencias Biomédicas . 6 (2): 115–20. doi :10.1159/000025378. PMID  10087442. S2CID  202651606.
  7. ^ Aradhya S, Woffendin H, Jakins T, Bardaro T, Esposito T, Smahi A, Shaw C, Levy M, Munnich A, D'Urso M, Lewis RA, Kenwrick S, Nelson DL (septiembre de 2001). "Una deleción recurrente en el gen NEMO (IKK-gamma) expresado de forma ubicua representa la gran mayoría de las mutaciones de la incontinentia pigmenti". Genética Molecular Humana . 10 (19): 2171–9. doi : 10.1093/hmg/10.19.2171 . PMID  11590134.
  8. ^ Zonana J, Elder ME, Schneider LC, Orlow SJ, Moss C, Golabi M, Shapira SK, Farndon PA, Wara DW, Emmal SA, Ferguson BM (diciembre de 2000). "Un nuevo trastorno de inmunodeficiencia y displasia ectodérmica hipohidrótica ligado al cromosoma X es alélico de la incontinentia pigmenti y se debe a mutaciones en IKK-gamma (NEMO)". Revista Estadounidense de Genética Humana . 67 (6): 1555–62. doi :10.1086/316914. PMC 1287930 . PMID  11047757. 
  9. ^ ab Sakowicz A, Hejduk P, Pietrucha T, et al. (2016). "Encontrar NEMO en la preeclampsia". Soy J Obstet Gynecol . 214 (4): 538.e1–538.e7. doi :10.1016/j.ajog.2015.11.002. PMID  26571191.
  10. ^ desde http://content.ebscohost.com/ContentServer.asp?T=P&P=AN&K=28654673&S=R&D=mdc&EbscoContent=dGJyMNHX8kSep7I4v%2BbwOLCmr1Cep7VSsq%2B4TLWWxWXS&ContentCustomer=dGJyMPGus0m0q7JQuePfgeyx43zx#page14 [ enlace roto ]
  11. ^ Información sobre el síndrome de deficiencia de NEMO Archivado el 10 de junio de 2016 en Wayback Machine , Great Ormond Street Hospital for Children
  12. ^ abcd May MJ, D'Acquisto F, Madge LA, Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (septiembre de 2000). "Inhibición selectiva de la activación de NF-kappaB por un péptido que bloquea la interacción de NEMO con el complejo de quinasa IkappaB". Science . 289 (5484): 1550–4. Bibcode :2000Sci...289.1550M. doi :10.1126/science.289.5484.1550. PMID  10968790.
  13. ^ abc Nogai H, Wenzel SS, Hailfinger S, Grau M, Kaergel E, Seitz V, Wollert-Wulf B, Pfeifer M, Wolf A, Frick M, Dietze K, Madle H, Tzankov A, Hummel M, Dörken B, Scheidereit C, Janz M, Lenz P, Thome M, Lenz G (septiembre de 2013). "IκB-ζ controla la red constitutiva del gen diana NF-κB y la supervivencia del LDCBG ABC". Sangre . 122 (13): 2242–50. doi : 10.1182/blood-2013-06-508028 . PMID  23869088. S2CID  18427175.
  14. ^ ab Strickland I, Ghosh S (noviembre de 2006). "Uso de péptidos NBD permeables a las células para la supresión de la inflamación". Anales de las enfermedades reumáticas . 65 (Supl 3): iii75–82. doi :10.1136/ard.2006.058438. PMC 1798375 . PMID  17038479. 
  15. ^ Craik DJ, Fairlie DP, Liras S, Price D (enero de 2013). "El futuro de los fármacos basados ​​en péptidos". Chemical Biology & Drug Design . 81 (1): 136–47. doi :10.1111/cbdd.12055. PMID  23253135. S2CID  9546063.
  16. ^ Wu CJ, Ashwell JD (febrero de 2008). "El reconocimiento de NEMO de Bcl10 ubiquitinado es necesario para la activación de NF-kappaB mediada por el receptor de células T". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (8): 3023–8. Bibcode :2008PNAS..105.3023W. doi : 10.1073/pnas.0712313105 . PMC 2268578 . PMID  18287044. 
  17. ^ Hayden MS, Ghosh S (febrero de 2004). "Mantener ocupados a los cartógrafos". Nature Cell Biology . 6 (2): 87–9. doi :10.1038/ncb0204-87. PMID  14755267. S2CID  32851397.
  18. ^ abc Chen G, Cao P, Goeddel DV (febrero de 2002). "El reclutamiento y la activación del complejo IKK inducidos por TNF requieren Cdc37 y Hsp90". Molecular Cell . 9 (2): 401–10. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00450-1 . PMID  11864612.
  19. ^ Agou F, Ye F, Goffinont S, Courtois G, Yamaoka S, Israël A, Véron M (mayo de 2002). "NEMO trimeriza a través de su dominio C-terminal en espiral". Revista de química biológica . 277 (20): 17464–75. doi : 10.1074/jbc.M201964200 . PMID  11877453.
  20. ^ ab Deng L, Wang C, Spencer E, Yang L, Braun A, You J, Slaughter C, Pickart C, Chen ZJ (octubre de 2000). "La activación del complejo de quinasa IkappaB por TRAF6 requiere un complejo enzimático dimérico conjugado con ubiquitina y una cadena de poliubiquitina única". Cell . 103 (2): 351–61. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00126-4 . PMID  11057907. S2CID  18154645.
  21. ^ ab Shifera AS, Horwitz MS (marzo de 2008). "Las mutaciones en el dominio de dedo de zinc de IKK gamma bloquean la activación de NF-kappa B y la inducción de IL-2 en linfocitos T estimulados". Inmunología molecular . 45 (6): 1633–45. doi :10.1016/j.molimm.2007.09.036. PMID  18207244.
  22. ^ ab Chariot A, Leonardi A, Muller J, Bonif M, Brown K, Siebenlist U (octubre de 2002). "La asociación del adaptador TANK con el regulador de la quinasa I kappa B (IKK) NEMO conecta los complejos IKK con las quinasas IKK épsilon y TBK1". The Journal of Biological Chemistry . 277 (40): 37029–36. doi : 10.1074/jbc.M205069200 . PMID  12133833.
  23. ^ ab Wu RC, Qin J, Hashimoto Y, Wong J, Xu J, Tsai SY, Tsai MJ , O'Malley BW (mayo de 2002). "Regulación de la actividad del coactivador de SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) por la quinasa I kappa B". Biología molecular y celular . 22 (10): 3549–61. doi :10.1128/mcb.22.10.3549-3561.2002. PMC 133790. PMID  11971985 . 
  24. ^ Conze DB, Wu CJ, Thomas JA, Landstrom A, Ashwell JD (mayo de 2008). "La poliubiquitinación de IRAK-1 ligada a Lys63 es necesaria para la activación de NF-kappaB mediada por el receptor de interleucina-1 y el receptor tipo Toll". Biología molecular y celular . 28 (10): 3538–47. doi :10.1128/MCB.02098-07. PMC 2423148 ​​. PMID  18347055. 
  25. ^ ab Windheim M, Stafford M, Peggie M, Cohen P (marzo de 2008). "La interleucina-1 (IL-1) induce la poliubiquitinación ligada a Lys63 de la quinasa 1 asociada al receptor de IL-1 para facilitar la unión de NEMO y la activación de la quinasa IkappaBalpha". Biología molecular y celular . 28 (5): 1783–91. doi :10.1128/MCB.02380-06. PMC 2258775 . PMID  18180283. 
  26. ^ Prajapati S, Verma U, Yamamoto Y, Kwak YT, Gaynor RB (enero de 2004). "La asociación de la proteína fosfatasa 2Cbeta con el complejo de quinasa IkappaB está implicada en la regulación de la actividad de NF-kappaB". The Journal of Biological Chemistry . 279 (3): 1739–46. doi : 10.1074/jbc.M306273200 . PMID  14585847.
  27. ^ Zhang SQ, Kovalenko A, Cantarella G, Wallach D (marzo de 2000). "Reclutamiento del señalosoma IKK al receptor p55 TNF: RIP y A20 se unen a NEMO (IKKgamma) tras estimulación del receptor". Inmunidad . 12 (3): 301–11. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80183-1 . PMID  10755617.
  28. ^ Leonardi A, Chariot A, Claudio E, Cunningham K, Siebenlist U (septiembre de 2000). "CIKS, una conexión con la quinasa Ikappa B y la proteína quinasa activada por estrés". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (19): 10494–9. Bibcode :2000PNAS...9710494L. doi : 10.1073/pnas.190245697 . PMC 27052 . PMID  10962033. 
  29. ^ Li X, Commane M, Nie H, Hua X, Chatterjee-Kishore M, Wald D, Haag M, Stark GR (septiembre de 2000). "Act1, una proteína activadora de NF-kappa B". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (19): 10489–93. Bibcode :2000PNAS...9710489L. doi : 10.1073/pnas.160265197 . PMC 27051 . PMID  10962024. 
  30. ^ Lamothe B, Campos AD, Webster WK, Gopinathan A, Hur L, Darnay BG (septiembre de 2008). "El dominio RING y el primer dedo de zinc de TRAF6 coordinan la señalización por interleucina-1, lipopolisacárido y RANKL". The Journal of Biological Chemistry . 283 (36): 24871–80. doi : 10.1074/jbc.M802749200 . PMC 2529010 . PMID  18617513. 

Lectura adicional

Enlaces externos