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Interleucina 15

La interleucina-15 (IL-15) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IL15 . La IL-15 es una citocina inflamatoria con similitud estructural a la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor IL-2/IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por los fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de la infección por virus (s). Esta citocina induce la proliferación de células asesinas naturales , es decir, células del sistema inmune innato cuya función principal es matar las células infectadas por virus.

Expresión

La IL-15 fue descubierta en 1994 por dos laboratorios diferentes y caracterizada como factor de crecimiento de células T. [5] Junto con la interleucina-2 ( IL-2 ), la interleucina-4 ( IL-4 ), la interleucina-7 ( IL-7 ), la interleucina-9 ( IL-9 ), el factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ( GM-CSF ), la IL-15 pertenece a la familia de citocinas de cuatro haces de hélices α . [5] [6]

La IL-15 se expresa de forma constitutiva en un gran número de tipos de células y tejidos , incluidos monocitos , macrófagos , células dendríticas ( CD ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos y células nerviosas . [7] Como citocina pleiotrópica, desempeña un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa . [8]

Gene

Figura 1. La IL-15 es una glucoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 y por la región central del cromosoma 8 en ratones. El gen humano IL-15 comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.
Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP), constaba de una región 5' no traducida (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y, en el extremo C-terminal, una región 3'-UTR de 400 pb. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. Ambas isoformas compartían 11 aminoácidos entre las secuencias señal de los péptidos líderes.

La IL-15 es una glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . [9] El gen humano IL-15 comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1). [5]

Se han descrito dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifican la misma proteína . [10] La isoforma identificada originalmente , con un péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región no traducida 5' (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y la región 3'-UTR de 400 pb del extremo C. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. [5] Ambas isoformas compartían 11 aminoácidos entre las secuencias señal del extremo N. [11] Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . [5] La isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], endosomas tempranos y en el retículo endoplasmático (RE). Existe en dos formas, secretada y unida a la membrana, particularmente en las células dendríticas . Por otro lado, la isoforma SSP de IL-15 no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo , donde desempeña un papel importante en la regulación del ciclo celular . [5]

Se ha demostrado que dos isoformas del ARNm de IL-15 se generan mediante splicing alternativo en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de splicing 3', exhibió una alta eficiencia de traducción , y el producto carecía de dominios hidrofóbicos en la secuencia señal del extremo N. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se encuentra intracelularmente. La otra isoforma con el exón 5 normal, que se genera mediante splicing integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente. [12]

Aunque el ARNm de IL-15 se puede encontrar en muchas células y tejidos , incluidos los mastocitos , las células cancerosas o los fibroblastos , esta citocina se produce como una proteína madura principalmente por células dendríticas , monocitos y macrófagos . Esta discrepancia entre la amplia aparición del ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteína podría explicarse por la presencia de los doce en humanos y cinco en ratones codones de iniciación aguas arriba, que pueden reprimir la traducción del ARNm de IL-15. El ARNm inactivo traduccional se almacena dentro de la célula y puede inducirse mediante una señal específica. [13] La expresión de IL-15 puede ser estimulada por citocinas como GM-CSF , ARNm de doble cadena , oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma ( IFN-γ ) o después de la infección de monocitos por el virus del herpes , Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans (Figura 2). [14]

Señalización

Figura 3. El mecanismo principal de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo IL-15/IL-15Rα unido a la membrana. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que tienen el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular.
Figura 4. La IL-15 se une al receptor IL-15Rα solo con afinidad (K a = 1,10 11 /M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγc con menor afinidad (Ka = 1,10 9 /M).
Figura 5. La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que tienen el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Tras la unión, la subunidad IL-15β activa la quinasa Janus 1 (Jak1) y la subunidad γc, la quinasa Janus 3 (Jak3), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5. Debido a que IL-2 e IL-15 comparten subunidades del receptor, ambas citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción del linfoma de células B (Bcl-2), la vía de la quinasa MAP (proteína quinasa activada por mitógeno) y la fosforilación de las quinasas Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), lo que conduce a la proliferación y maduración celular.
Figura 6. El segundo mecanismo de acción de IL-15 es la presentación en cis, cuando IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C, que está mediada por un enlace de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos de longitud.

El mecanismo predominante de acción de IL-15 parece ser la señalización yuxtacrina o también determinada como contacto célula a célula. También incluye señalización intracrina e inversa. La IL-15 se caracterizó inicialmente como una molécula soluble. Más tarde se demostró que la IL-15 también existe como una forma unida a la membrana que representa la forma principal de la proteína IL-15 . En forma unida a la membrana podría estar unida directamente a la membrana celular o presentada por el receptor IL-15Rα . [13]

El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo unido a la membrana IL-15/IL-15Rα (Figura 3). [15] La IL-15 se une al receptor IL-15Rα solo con una afinidad de K a = 1,10 11 /M. También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγ c con menor afinidad ( K a = 1,10 9 /M) (Figura 4). [8]

La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que tienen el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Tras la unión, la subunidad IL-15β activa la cinasa Janus 1 ( Jak1 ) y la subunidad γc, la cinasa Janus 3 ( Jak3 ), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señales y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) y STAT5 . [16] Debido a que IL-2 e IL-15 comparten subunidades de receptores , ambas citocinas tienen efectos similares, incluida la inducción de la vía de la quinasa Bcl-2 , MAP ( proteína quinasa activada por mitógeno ) y la fosforilación de las quinasas Lck (proteína tirosina quinasa activada por linfocitos) y Syk (tirosina quinasa del bazo), lo que conduce a la proliferación y maduración celular (Figura 5). [8] [17]

En los mastocitos , se ha descubierto que la vía de señalización de IL-15R incluye Jak2 y STAT5 en lugar de Jak1/3 y STAT3/5. Los STAT de fosforilación forman factores de transcripción y activan la transcripción de genes apropiados. La cadena β de IL-15R recluta y también activa las quinasas de tirosina proteica de la familia Src, incluidas las quinasas Lck, Fyn y Lyn. También activa la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y AKT e induce la expresión de factores de transcripción, incluidos c-Fos, c-Jun, c-Myc y NF-κB. [13]

La IL-15 también es capaz de unirse al complejo de señalización 15Rβγ c con afinidad intermedia sin necesidad del receptor IL-15Rα. Al unirse la IL-15 al complejo de señalización, se activan las quinasas de la familia Src, incluidas Lck y Fyn, y posteriormente se activa la vía de señalización PI3K y MAPK . [18] El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, cuando la IL-15Rα presenta la IL-15 al complejo de señalización 15Rβγ c en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C, que está mediada por un enlace de 32 aminoácidos y/o una región PT de 74 aminoácidos de longitud (Figura 6). [15]

Función

La IL-15 regula la activación y proliferación de las células T y las células asesinas naturales (NK). La IL-15 proporciona señales de supervivencia que mantienen a las células T de memoria en ausencia de antígeno. Esta citocina también está implicada en el desarrollo de las células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis induciendo BCL2L1 /BCL-x(L), un inhibidor de la vía de la apoptosis. [10] En los seres humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de forma similar la apoptosis en los linfocitos T induciendo Bcl-2 y/o Bcl-xL . [19]

Un receptor de hematopoyetina , el receptor de IL-15 , que se une a IL-15 propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 son compartidas en común con el receptor de una citocina estructuralmente relacionada llamada interleucina 2 (IL-2), lo que permite que ambas citocinas compitan y regulen negativamente la actividad de la otra. El número de células T de memoria CD8 + está controlado por un equilibrio entre IL-15 e IL-2. Cuando IL-15 se une a su receptor, la quinasa JAK y los factores de transcripción STAT3 , STAT5 y STAT6 se activan para provocar eventos de señalización posteriores.

La IL-15 y su subunidad receptora alfa (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio ( mioquina ), desempeñando papeles importantes en la reducción de grasa visceral (intraabdominal o intersticial) [20] [21] y la síntesis de proteínas miofibrilares ( hipertrofia ). [22]

Evolución

Todas las clases de vertebrados con mandíbulas, incluidos los tiburones, comparten un gen IL-15 en una ubicación genómica conservada. [23] Las características inusuales de IL-15 que parecen estar conservadas a lo largo de la evolución de los vertebrados con mandíbulas son (1) múltiples AUG en la región no traducida 5' de la transcripción, [14] [24] (2) una secuencia hidrófoba (líder) N-terminal inusualmente larga, [14] [23] y (3) una dependencia de la formación de lo que podrían considerarse complejos de "citocina heterodímera" con IL-15Rα para la estabilidad. [25] Esto último probablemente ayuda a retener la actividad de IL-15 en la superficie de la célula que la expresa y, por lo tanto, dentro de nichos tisulares restringidos, mientras que las razones para (1) y (2) aún no se conocen. En los peces, la duplicación genética que da lugar a IL-2Rα e IL-15Rα de mamíferos [26] aún no se ha producido, [27] [28] y las moléculas IL-2, IL-15 y similares a IL-15 (IL-15L) comparten la misma cadena alfa del receptor [25] [29] que se parece a la IL-15Rα de mamíferos. [27] [30] En los peces, como en los mamíferos, la IL-15 parece estimular la inmunidad de tipo 1 (Th1). [24] [25] [31]

En peces sin mandíbula o invertebrados, no se han encontrado homólogos de IL-15.

Enfermedad

Virus de Epstein-Barr

En humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria por el virus de Epstein-Barr ), los linfocitos que expresan IL-15R no se detectan incluso 14 años después de la infección. [32]

Enfermedad celíaca

Estudios recientes sugieren que la supresión de IL-15 puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso presenta la posibilidad de prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones, el bloqueo de IL-15 con un anticuerpo condujo a la reversión del daño intestinal autoinmune. [33] En otro estudio, los ratones utilizados pudieron comer gluten sin desarrollar síntomas. [34]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [35]

Artritis reumatoide

Un estudio reciente encontró IL-15 presente en el tejido sinovial de pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide. Investigaciones preliminares han implicado funcionalmente a IL-15 en la artritis inducida por colágeno. [36]

Inmunoterapia

Cáncer metastásico

Se ha demostrado que la IL-15 mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8+ en modelos preclínicos. [37] [38] Un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, la dosificación y la eficacia antitumoral de la IL-15 en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (cáncer de riñón) ha comenzado a inscribir pacientes en los Institutos Nacionales de Salud . [39]

Adyuvantes de vacunas

Terapia basada en vectores: el virus de la enfermedad de Newcastle no lítico (NDV) se diseñó para expresar la proteína IL-15 recombinante para generar una vacuna tumoral modificada con NDV. Los resultados preclínicos de la vacuna tumoral modificada con NDV mostraron ser prometedores al controlar el crecimiento del tumor de melanoma en ratones. [40] Un virus vaccinia recombinante que expresa proteínas de influenza A e IL-15 promovió la protección cruzada por parte de las células T CD4+. [41] Una vacuna de ADN de Brucella que contiene el gen IL-15 mejoró la respuesta inmunitaria de las células T CD8+ en ratones. [42] La IL-15 era necesaria para la protección heterosubtípica de las células T CD4+ mientras se usaba una vacuna antigripal multivalente que utilizaba un vector basado en vaccinia. [41] Mientras que el virus de influenza A que expresa IL-15 estimula tanto las células inmunitarias innatas como las adaptativas para disminuir el crecimiento del tumor en ratones. [43]

Complejos de transpresentación

Actualmente, existen dos variedades de superagonistas de IL-15 disponibles. Una combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para generar el complejo. Se lo conoce como IL-15 SA. Altor BioScience ofrece un segundo complejo de superagonistas de IL-15 llamado ALT-803.

IL-15SA

Actualmente se está evaluando la IL-15 SA por sus actividades antivirales y anticancerígenas, además de mejorar la inmunoterapia y la vacunación. [44] [45] Una posible deficiencia de la IL-15 SA era su mejora del choque séptico en ratones. [46]

Nogapendekin alfa inbakicept

Nogapendekin alfa inbakicept (ALT-803) es un complejo superagonista de IL-15 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc que incluye un mutante de IL-15 (IL-15N72D) y una fusión dimérica del dominio sushi α del receptor de IL-15-Fc de IgG1 proteína. [47] [48]

La FDA otorgó a ALT-803 el estatus de vía rápida en 2017 y en ese momento se estaban preparando ensayos de fase III en cáncer de vejiga.

Nanrilkefusp alfa

Nanrilkefusp alfa (RLI-15) es una proteína de fusión que consiste en el dominio de unión a citocinas NH2 - terminal (aminoácidos 1–77, sushi+) de IL-15Rα acoplado a IL-15 a través de un enlazador flexible de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusión, conocida como proteína receptor-enlazador-IL-15 (RLI-15), actúa como un superagonista de IL-15 que se une específicamente con alta afinidad al receptor de afinidad media IL-2/IL-15 formado por IL2RB y la cadena gamma común (γ c o CD132 ), que tiene una vida media sérica aumentada y una actividad biológica similar a la del complejo IL-15/IL-15Rα-Fc. RLI-15 demostró un fuerte efecto antitumoral en dos modelos tumorales diferentes. [49] RLI-15 está siendo producido y probado por Cytune Pharma, una empresa afiliada de SOTIO que lo rebautizó como SO-C101, más tarde SOT101. [50] El ensayo de fase 1 se inició en 2019. [51]

Artritis reumatoide

Posibles implicaciones del tratamiento con IL-15 para personas con diagnóstico de artritis reumatoide (AR). HuMax-IL15 se obtuvo a partir de ratones transgénicos y las personas con AR se sometieron a la administración de HuMax-IL15 durante doce semanas. Después de tratar el tejido sinovial con HuMax-IL15, se observó una disminución de la proliferación de interferón-γ y una supresión de la expresión de CD69. Además, el 63% de los pacientes informó una mejora del 20%, mientras que el 25% de los pacientes informó una mejora del 70%. Se utilizaron los criterios del Colegio Americano de Reumatología para determinar la gravedad de los síntomas de la AR. [36]

Referencias

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