Existen dos grupos principales: las variantes estructurales anormales de la hemoglobina causadas por mutaciones en los genes de la hemoglobina, y las talasemias , que son causadas por una producción insuficiente de moléculas de hemoglobina que, por lo demás, son normales. Las principales variantes estructurales de la hemoglobina son la HbS, la HbE y la HbC. Los principales tipos de talasemia son la alfa-talasemia y la beta-talasemia . [3]
Las dos afecciones pueden superponerse porque algunas afecciones que causan anomalías en las proteínas de la hemoglobina también afectan su producción. Algunas variantes de la hemoglobina no causan patología ni anemia y, por lo tanto, a menudo no se clasifican como hemoglobinopatías. [4] [5]
Biología estructural de la hemoglobina
Las hemoglobinas humanas normales son proteínas tetraméricas compuestas por dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales contiene una cadena α (alfa) y una cadena β (beta). Cada cadena de globina está asociada con una fracción de hemo que contiene hierro . A lo largo de la vida, la síntesis de las cadenas α y β está equilibrada de modo que su proporción es relativamente constante y no hay exceso de ninguno de los dos tipos. [6]
Las cadenas α y β específicas que se incorporan a la Hb están altamente reguladas durante el desarrollo: [ cita requerida ]
La Hb embrionaria se expresa ya en las cuatro a seis semanas de embriogénesis y desaparece alrededor de la octava semana de gestación al ser reemplazada por la Hb fetal . [7] [8] Las Hb embrionarias incluyen:
Hb Gower-1, compuesta por dos globinas ζ (zeta) y dos globinas ε (épsilon), es decir, ζ 2 ε 2
Hb Gower-2, compuesta por dos globinas α y dos globinas ε (α 2 ε 2 )
Hb Portland, compuesta por dos globinas ζ y dos globinas γ (gamma) (ζ 2 γ 2 )
La Hb fetal (HbF) se produce aproximadamente desde la octava semana de gestación hasta el nacimiento y constituye aproximadamente el 80 por ciento de la Hb en el neonato a término. Disminuye durante los primeros meses de vida y, en estado normal, constituye <1 por ciento de la Hb total en la primera infancia. La HbF está compuesta por dos globinas α y dos globinas γ (α 2 γ 2 ).
La Hb del adulto (HbA) es la Hb predominante en niños de seis meses en adelante; constituye el 96-97% de la Hb total en individuos sin hemoglobinopatía. Está compuesta por dos globinas α y dos globinas β (α 2 β 2 ).
La HbA2 es una Hb menor en adultos que normalmente representa aproximadamente el 2,5-3,5 % de la Hb total a partir de los seis meses de edad. Está compuesta por dos globinas α y dos globinas δ (delta) (α 2 δ 2 ).
Clasificación de las hemoglobinopatías
A) Cualitativo
Anomalías estructurales
Variantes de la Hb: Las variantes estructurales de la Hb son defectos cualitativos que causan un cambio en la estructura (primaria, secundaria, terciaria y/o cuaternaria) de la molécula de Hb. La mayoría de las variantes de la Hb no causan enfermedad y se descubren más comúnmente de manera incidental o mediante pruebas de detección en recién nacidos. Un subconjunto de variantes de la Hb puede causar una enfermedad grave cuando se hereda en estado homocigoto o heterocigoto compuesto en combinación con otra variante estructural o una mutación de talasemia. Cuando ocurren consecuencias clínicas, pueden incluir anemia debido a hemólisis o policitemia debido a alteraciones en la afinidad por el oxígeno de la Hb anormal. Ejemplos comunes de variantes de la hemoglobina asociadas con hemólisis incluyen la Hb falciforme (HbS) y la HbC . Las variantes de la Hb generalmente se pueden detectar mediante métodos de análisis basados en proteínas ; sin embargo, pueden requerirse métodos basados en ADN para variantes con resultados ambiguos o inusuales del análisis de proteínas. [ cita requerida ]
Las principales consecuencias funcionales de las variantes estructurales de la Hb se pueden clasificar de la siguiente manera: [ cita requerida ]
Cambio en las propiedades físicas (solubilidad): Las mutaciones comunes de la beta globina pueden alterar la solubilidad de la molécula de Hb: la HbS se polimeriza cuando se desoxigena y la HbC cristaliza. [9]
Estabilidad reducida de la proteína (inestabilidad): Las variantes inestables de la Hb son mutaciones que hacen que la molécula de Hb se precipite , de manera espontánea o por estrés oxidativo , lo que da lugar a anemia hemolítica . La Hb precipitada y desnaturalizada puede adherirse a la capa interna de la membrana plasmática del glóbulo rojo (RBC) y formar cuerpos de Heinz . [10]
Cambio en la afinidad por el oxígeno: las moléculas de Hb con alta o baja afinidad por el oxígeno tienen más probabilidades de adoptar el estado relajado (R, oxi) o el estado tenso (T, desoxi), respectivamente. Las variantes con alta afinidad por el oxígeno (estado R) causan policitemia (p. ej., Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Las variantes con baja afinidad por el oxígeno pueden causar cianosis (p. ej., Hb Kansas, Hb Beth Israel). [11]
Oxidación del hierro del hemo: Las mutaciones del sitio de unión del hemo, particularmente aquellas que afectan los residuos de histidina proximales o distales conservados , pueden producir M-hemoglobina, en la que el átomo de hierro en el hemo se oxida del estado ferroso (Fe 2+ ) al estado férrico (Fe 3+ ), con la metahemoglobinemia resultante . [11]
Anormalidades químicas
Metahemoglobinemia:
una afección causada por niveles elevados de metahemoglobina en la sangre. La metahemoglobina es una forma de Hb que contiene la forma férrica [Fe 3+ ] del hierro. La afinidad del hierro férrico por el oxígeno se ve afectada. La unión del oxígeno a la metahemoglobina da como resultado una mayor afinidad por el oxígeno en los sitios hemo restantes que están en estado ferroso dentro de la misma unidad de hemoglobina tetramérica. [ cita requerida ]
B) Cuantitativo
Anormalidades de producción
Glóbulos rojos de una persona con beta talasemia
La variación del número de copias (por ejemplo, eliminación, duplicación, inserción) también es una causa genética común de los trastornos de la Hb, y también pueden ocurrir reordenamientos complejos y fusiones de genes de globina. [ cita requerida ]
Talasemias: Las talasemias son defectos cuantitativos que conducen a niveles reducidos de un tipo de cadena de globina, lo que crea un desequilibrio en la proporción de cadenas de tipo alfa y cadenas de tipo beta. Como se señaló anteriormente, esta proporción normalmente está regulada de forma estricta para evitar que se acumulen cadenas de globina en exceso de un tipo. Las cadenas en exceso que no se incorporan a la Hb forman agregados no funcionales que se precipitan dentro de los glóbulos rojos. Esto puede conducir a la destrucción prematura de los glóbulos rojos en la médula ósea (beta talasemia) o en la sangre periférica (alfa talasemia). Tipos: [ cita requerida ]
Alfa
Beta (Mayor)
Beta (menor)
Variantes de la hemoglobina
Las variantes de la hemoglobina no son necesariamente patológicas. Por ejemplo, la hemoglobina Valletta y la hemoglobina Marsella son dos variantes de la hemoglobina que no son patológicas [ cita requerida ]
HbS
HbC
HbE
De Hb Bart
HbD
HbO (Hb O-árabe)
Hb G-Filadelfia
HbH
Resorte constante Hb
Su Alteza Real Hasharon
Hemoglobina de Kenia [12]
Hb Korle-Bu
Hb Lepore
HbM
Hb Kansas [13] [14]
HbJ
Hb N-Baltimore
Hb Esperanza
Hb Pisa
Patrones de migración electroforética
Las variantes de hemoglobina se pueden detectar mediante electroforesis en gel . [15]
Electroforesis alcalina
En general, en la electroforesis alcalina, en orden de creciente movilidad, se encuentran las hemoglobinas A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I y H. [ cita requerida ]
En general, se realiza una prueba de drepanocitosis en hemoglobinas anormales que migran en la ubicación S para ver si la hemoglobina precipita en una solución de bisulfito de sodio . [ cita requerida ]
Electroforesis ácida
En general, en la electroforesis ácida, en orden de creciente movilidad, las hemoglobinas son F, A=D=G=E=O=Lepore, S y C. [ cita requerida ]
Así es como se aíslan e identifican las variantes anormales de la hemoglobina utilizando estos dos métodos. Por ejemplo, una Hgb G-Philadelphia migraría con S en la electroforesis alcalina y migraría con A en la electroforesis ácida, respectivamente [ cita requerida ]
Evolución
Algunas hemoglobinopatías (y también enfermedades relacionadas como la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ) parecen haber proporcionado un beneficio evolutivo, especialmente a los heterocigotos , en áreas donde la malaria es endémica. Los parásitos de la malaria viven dentro de los glóbulos rojos, pero alteran sutilmente la función celular normal. En pacientes predispuestos a una rápida eliminación de glóbulos rojos, esto puede conducir a una destrucción temprana de las células infectadas con el parásito y una mayor probabilidad de supervivencia para el portador del rasgo. [ cita requerida ]
Funciones de la hemoglobina :
Transporte de oxígeno desde los pulmones a los tejidos: Esto se debe a la peculiar cooperación de las cadenas de globina que permite que la molécula absorba más oxígeno donde hay mayor cantidad de oxígeno y libere oxígeno en baja concentración de oxígeno.
Transporte de dióxido de carbono desde los tejidos hasta los pulmones: El producto final del metabolismo tisular es ácido, lo que aumenta los iones de hidrógeno en solución. Los iones de hidrógeno se combinan con bicarbonatos para producir agua y dióxido de carbono. El dióxido de carbono es absorbido por la hemoglobina para favorecer esta reacción reversible.
Transporte de óxido nítrico : el óxido nítrico es un vasodilatador . Esto ayuda a regular la reacción vascular en momentos de estrés, como los que se experimentan durante la inflamación.
La patología y las anomalías estructurales orgánicas pueden dar lugar a cualquiera de los siguientes procesos patológicos: [ cita requerida ]
Anemia debida a la reducción de la vida de los glóbulos rojos o a la reducción de la producción de células, por ejemplo, HbS, HbC y HbE.
Aumento de la afinidad por el oxígeno: los glóbulos rojos no liberan fácilmente su contenido de oxígeno en condiciones de hipoxia . Por lo tanto, la médula ósea necesita producir más glóbulos rojos y se produce policitemia.
Hemoglobinas inestables: los glóbulos rojos se destruyen fácilmente bajo estrés y se produce hemólisis con posible ictericia .
Metahemoglobinemia: el hierro de la porción hemo de la hemoglobina se oxida fácilmente y esto reduce la capacidad de la hemoglobina para unirse al oxígeno. Se forma más hemoglobina desoxigenada y la sangre se vuelve cianótica.
Tratos
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes, generalmente derivadas de la médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical para replicarse dentro de un paciente y producir células sanguíneas normales. [16] [17 ] [18] [19] [20] [21] Puede ser autólogo (se utilizan las propias células madre del paciente), alogénico (las células madre provienen de un donante) o singénico (de un gemelo idéntico). [19] [20]
Referencias
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Categoría:Anemias hemolíticas hereditarias Categoría:Trastornos de las proteínas globina y globulina
