La gepirona , que se vende bajo la marca Exxua , es un medicamento utilizado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor . [1] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios de la gepirona incluyen mareos , náuseas , insomnio , dolor abdominal y dispepsia (indigestión). [1] La gepirona actúa como un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A . [1] [2] Un metabolito activo de la gepirona, la 1-(2-pirimidinil)piperazina , es un antagonista del receptor α 2 -adrenérgico . [1] [3] La gepirona es un miembro del grupo de compuestos de la azapirona . [2]
La gepirona fue sintetizada por Bristol-Myers Squibb en 1986 y fue desarrollada y comercializada por Fabre-Kramer Pharmaceuticals . [4] Fue aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en los Estados Unidos en septiembre de 2023. [4] Esto se produjo después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) rechazara el medicamento tres veces durante dos décadas debido a la evidencia insuficiente de su eficacia. [5]
La gepirona está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos. [1] De 15 ensayos clínicos de gepirona para el trastorno depresivo mayor presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), tres fueron excluidos por razones metodológicas , tres se consideraron "fallidos" y "poco informativos", siete se consideraron negativos y no demostraron eficacia, y dos se consideraron positivos y sí mostraron eficacia. [6] Se necesitan dos ensayos positivos para la aprobación del fármaco por parte de la FDA, y esto es así independientemente del número de ensayos negativos. [7] En los dos ensayos positivos de gepirona para la depresión, el fármaco superó significativamente al placebo en términos de reducción de los síntomas depresivos y mostró tamaños de efecto similares a los de otros antidepresivos aprobados. [1] [8] En ambos ensayos, la gepirona redujo los síntomas depresivos en aproximadamente 2,5 puntos más que el placebo en la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton de 52 puntos (versión de 17 ítems o HAMD-17). [1] Las puntuaciones iniciales de depresión en los ensayos oscilaron entre 22,7 y 24,2 en los diferentes grupos de pacientes. [1]
La gepirona viene en forma de tabletas de liberación prolongada de la sal de clorhidrato , clorhidrato de gepirona, en concentraciones de 18,2 mg, 36,3 mg, 54,5 mg y 72,6 mg. [1]
No se sabe si la gepirona es segura en mujeres que están amamantando. Es posible que se prefieran los medicamentos con más datos en este contexto. [9]
La gepirona está contraindicada en personas que han experimentado una reacción alérgica a la gepirona, un intervalo QT corregido > 450 ms, antecedentes de síndrome de QT largo congénito , usan medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4 (una enzima involucrada en el metabolismo de la gepirona), problemas hepáticos graves o han usado un medicamento inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) dentro de los 14 días. [1]
Los efectos secundarios graves de la gepirona incluyen prolongación del intervalo QT (aumenta el riesgo de una arritmia cardíaca potencialmente mortal llamada torsade de pointes ), síndrome serotoninérgico (especialmente en presencia de otros fármacos serotoninérgicos) y activación de la manía o hipomanía en personas con trastorno bipolar . Los efectos secundarios comunes incluyen mareos , náuseas , insomnio , dolor abdominal y dispepsia (indigestión). [1]
Los inhibidores del CYP3A4 ketoconazol y verapamilo aumentan fuertemente la exposición a la gepirona, mientras que el litio , la paroxetina y la warfarina no tienen efecto sobre la exposición a la gepirona. [1] El inductor del CYP3A4 rifampicina disminuye profundamente la exposición a la gepirona. [1]
La gepirona actúa como un agonista parcial selectivo del receptor 5-HT 1A . [2] Sin embargo, a diferencia de su pariente buspirona , la gepirona tiene una mayor eficacia en la activación del 5-HT 1A y tiene una afinidad insignificante por el receptor D 2 (30 a 50 veces menor en comparación con la buspirona ). [10] Sin embargo, de manera similar a la buspirona, la gepirona se metaboliza en 1-(2-pirimidinil)piperazina (1-PP), que se sabe que actúa como un potente antagonista del receptor α 2 -adrenérgico . [3]
La biodisponibilidad absoluta de la gepirona es del 14 al 17 %. [1] El tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas de gepirona con la formulación de liberación prolongada es de 6 horas. [1] Cuando se toma con una comida rica en grasas, el tiempo hasta alcanzar los niveles máximos disminuye a 3 horas. [1] Una comida rica en grasas aumenta la exposición a la gepirona, y el efecto aumenta dependiendo de la cantidad de grasa en la comida. [1] Las concentraciones máximas aumentaron un 27 % con una comida baja en grasas, un 55 % con una comida con un contenido medio de grasas y un 62 % con una comida con un contenido alto de grasas, mientras que los niveles de área bajo la curva de gepirona aumentaron un 14 % con una comida baja en grasas, un 22 % con una comida con un contenido medio de grasas y un 32 a 37 % con una comida con un contenido alto de grasas. [1] El efecto fue similar para los metabolitos de la gepirona, 1-PP y 3'-hidroxigepirona (3'-OH-gepirona). [1]
El volumen aparente de distribución de la gepirona es de aproximadamente 94,5 L. [1] La unión de la gepirona a las proteínas plasmáticas in vitro es del 72% y es independiente de la concentración. [1] La unión de la 3'-OH-gepirona a las proteínas plasmáticas es del 59% y de la 1-PP es del 42%. [1]
La gepirona se metaboliza principalmente por el CYP3A4 . [1] Sus principales metabolitos son 1-PP y 3'-OH-gepirona, ambos farmacológicamente activos . [1] Estos metabolitos están presentes en la circulación en concentraciones más altas que la gepirona. [1]
Con una dosis oral única de gepirona radiomarcada , el 81% se recupera en la orina y el 13% se recupera en las heces como metabolitos . [1] Aproximadamente el 60% de la gepirona se elimina en la orina en 24 horas. [1]
La vida media terminal de la gepirona en forma de liberación prolongada es de aproximadamente 5 horas. [1]
La gepirona es un miembro del grupo de compuestos azapirona y está estructuralmente relacionada con la buspirona , la tandospirona y otras azapironas. [11]
La gepirona fue desarrollada por Bristol-Myers Squibb en 1986, [5] pero fue licenciada a Fabre-Kramer en 1993. La FDA rechazó la aprobación de la gepirona en 2002 y 2004. [5] Se presentó para la fase de prerregistro (NDA) nuevamente en mayo de 2007 después de agregar información adicional de ensayos clínicos como lo exigió la FDA en 2009. Sin embargo, en 2012, una vez más no logró convencer a la FDA de sus cualidades para tratar la ansiedad y la depresión. [5] En diciembre de 2015, la FDA una vez más le dio a la gepirona una revisión negativa para la depresión debido a preocupaciones sobre la eficacia. [12] Sin embargo, en marzo de 2016, la FDA revocó su decisión y le dio a la gepirona ER una revisión positiva. [13] La gepirona ER finalmente fue aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en los Estados Unidos en septiembre de 2023. [5]
El nombre comercial de la gepirona es Exxua. [1] Otras marcas comerciales tentativas que nunca se utilizaron incluían Ariza, Variza y Travivo. [4]
La gepirona se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la disminución de la libido y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). [4] [14] [15] A partir de octubre de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase III para estas indicaciones. [4] Los efectos prosexuales de la gepirona parecen ser independientes de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos. [14] [15]
