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inhibidor BET

Los inhibidores de BET son una clase de fármacos que se unen de forma reversible a los bromodominios de las proteínas Bromodominio y motivo extraterminal (BET) BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT , y previenen la interacción proteína-proteína entre las proteínas BET y las histonas acetiladas y los factores de transcripción. [1] [2]

Descubrimiento y desarrollo

Los inhibidores de tienodiazepina BET fueron descubiertos en una prueba de detección de fármacos fenotípicos por científicos de Yoshitomi Pharmaceuticals (ahora Mitsubishi Tanabe Pharma ) a principios de la década de 1990, y se observó su potencial como agentes antiinflamatorios y anticancerígenos. [3] [4] OncoEthix (adquirida por Merck en 2014) obtuvo la licencia de OTX-015 de Mitsubishi y en 2012 inició el primer ensayo clínico de inhibidores BET para oncología (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01713582). GSK y Resverlogix también descubrieron de forma independiente inhibidores de BET en exámenes fenotípicos para inductores de moléculas pequeñas de apolipoproteína AI. [5] [6] En 2010, se publicó el uso de JQ1 , un precursor sintético de terc-butilo de OTX-015, que tiene actividad in vitro en el carcinoma de línea media NUT . [7] Desde entonces se han descrito varias moléculas que son capaces de atacar los bromodominios BET. [8]

Se han descrito inhibidores de BET que son capaces de discriminar entre el primer y segundo bromodominios de las proteínas BET (BD1 frente a BD2). Sin embargo, todavía no se ha descrito ningún inhibidor de BET que pueda distinguir de manera confiable entre los miembros de la familia BET (BRD2, BRD3, BRD4, BRDT). [9] Sólo en el contexto de la investigación se ha logrado atacar proteínas BET individuales mutándolas para que sean más sensibles a un derivado de JQ1/I-BET 762. [10]

Mecanismo de acción

El interés en el uso de inhibidores de BET en el cáncer comenzó con la observación de que las translocaciones cromosómicas que involucran a los genes BET BRD3 y BRD4 impulsaron la patogénesis del cáncer poco común, el carcinoma de línea media NUT . Investigaciones posteriores descubrieron la dependencia de algunas formas de leucemia mieloide aguda , [11] [12] mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda [13] de la proteína BET BRD4, y la sensibilidad de estos cánceres a los inhibidores de BET. En muchos casos, los inhibidores BET bloquean la expresión del factor de transcripción promotor del crecimiento Myc . [14] [15] [16] BRD2 y BRD3 son funcionalmente redundantes y pueden ser más importantes como objetivos terapéuticos de lo que se aprecia en estudios que agotan cada proteína BET individualmente. [17] Estudios recientes también demostraron que los inhibidores de BET pueden ser fundamentales para superar la resistencia a otras terapias dirigidas cuando se usan en terapias combinadas. Los ejemplos incluyen el uso de inhibidores de BET en combinación con inhibidores de γ-secretasa para la leucemia linfoblástica aguda de células T y un inhibidor de BRAF (vemurafenib) para melanomas resistentes a inhibidores de BRAF que portan la mutación BRAFV600E. [18] [19]

Inhibidores BET específicos

Los inhibidores BET han sido desarrollados por laboratorios de investigación financiados con fondos públicos, así como por compañías farmacéuticas, incluidas GlaxoSmithKline , Oncoethix (adquirida por Merck & Co. en 2014 [20] ), Oncoethix, [21] Constellation Pharmaceuticals, [22] Resverlogix Corp [23] y Epigenética cenital. [24] Los inhibidores BET notables incluyen:

Dirigido a BD1 y BD2 (bromodominios)

Orientación selectiva de BD1

Orientación selectiva de BD2

Inhibidores duales de quinasa-bromodominio

Inhibidores BET bivalentes

Ver también

Referencias

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