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JQ1

JQ1 es una tienotriazolodiazepina y un potente inhibidor de la familia BET de proteínas de bromodominio que incluyen BRD2 , BRD3 , BRD4 y la proteína específica de testículo BRDT en mamíferos. Los inhibidores de BET estructuralmente similares a JQ1 se están probando en ensayos clínicos para una variedad de cánceres, incluido el carcinoma de línea media NUT . [1] Fue desarrollado por el laboratorio James Bradner en el Brigham and Women's Hospital y recibió el nombre del químico Jun Qi. La estructura química se inspiró en la patente de inhibidores de BET similares de Mitsubishi Tanabe Pharma. [2] Estructuralmente está relacionado con las benzodiazepinas . Si bien se usa ampliamente en aplicaciones de laboratorio, JQ1 no se está utilizando en ensayos clínicos humanos porque tiene una vida media corta.

Eficacia en modelos murinos de cáncer

El interés en JQ1 como terapia contra el cáncer surgió de su capacidad para inhibir BRD4 y BRD3, que forman oncogenes de fusión que impulsan el carcinoma de línea media NUT . [3] [4] Trabajos posteriores demostraron que varios cánceres, incluidas algunas formas de leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma múltiple (MM) y leucemia linfoblástica aguda (LLA), también eran altamente sensibles a los inhibidores de BET . [5] [6]

En otras aplicaciones

El JQ1 también se ha investigado para otras aplicaciones en el tratamiento de la infección por VIH , [7] como anticonceptivo masculino, [8] y para retardar la progresión de las enfermedades cardíacas. [9]

JQ1 se ha funcionalizado en numerosos estudios diferentes de degradación de proteínas dirigidas. Por ejemplo, la conjugación de JQ1 con fracciones de ftalimida como las que se encuentran en la talidomida recluta a la ligasa de ubiquitina E3 cereblon (CRBN) para efectuar la degradación proteosomal de BRD4. [10] También se han descubierto degradadores monovalentes basados ​​en la funcionalización de JQ1. [11] [12] [13] [14]

Se ha demostrado que la fusión de JQ1 con otras moléculas dirigidas a loci genómicos específicos reconfigura la transcripción. [15] [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Estudios encontrados para: inhibidor de beta". ClinicalTrials.Gov . Biblioteca Nacional de Medicina, Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.
  2. ^ WO/2009/084693
  3. ^ Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, Shen Y, Smith WB, Fedorov O, et al. (Diciembre de 2010). "Inhibición selectiva de bromodominios BET". Naturaleza . 468 (7327): 1067–73. Código Bib : 2010Natur.468.1067F. doi : 10.1038/naturaleza09504. PMC 3010259 . PMID  20871596. 
  4. ^ Schwartz BE, Hofer MD, Lemieux ME, Bauer DE, Cameron MJ, West NH, et al. (abril de 2011). "Diferenciación del carcinoma de línea media NUT mediante reprogramación epigenómica". Cancer Research . 71 (7): 2686–96. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-3513. PMC 3070805 . PMID  21447744. 
  5. ^ Belkina AC, Denis GV (junio de 2012). "Correguladores del dominio BET en la obesidad, la inflamación y el cáncer". Nature Reviews. Cancer . 12 (7): 465–77. doi :10.1038/nrc3256. PMC 3934568 . PMID  22722403. Shi J, Vakoc CR (junio de 2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET". Molecular Cell . 54 (5): 728–36. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC  4236231 . PMID  24905006.
  6. ^ Da Costa D, Agathanggelou A, Perry T, Weston V, Petermann E, Zlatanou A, et al. (julio de 2013). "Inhibición de BET como un enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda primaria pediátrica de precursores B". Blood Cancer Journal . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202 . PMID  23872705. 
  7. ^ Banerjee C, Archin N, Michaels D, Belkina AC, Denis GV, Bradner J, et al. (Diciembre de 2012). "La inhibición del bromodominio BET como nueva estrategia para la reactivación del VIH-1". Revista de biología de leucocitos . 92 (6): 1147–54. doi :10.1189/jlb.0312165. PMC 3501896 . PMID  22802445. 
  8. ^ Matzuk MM, McKeown MR, Filippakopoulos P, Li Q, Ma L, Agno JE, et al. (agosto de 2012). "Inhibición de BRDT con moléculas pequeñas para la anticoncepción masculina". Cell . 150 (4): 673–84. doi :10.1016/j.cell.2012.06.045. PMC 3420011 . PMID  22901802. 
  9. ^ Anand P, Brown JD, Lin CY, Qi J, Zhang R, Artero PC, et al. (agosto de 2013). "Los bromodominios BET median la liberación de la pausa transcripcional en la insuficiencia cardíaca". Cell . 154 (3): 569–82. doi :10.1016/j.cell.2013.07.013. PMC 4090947 . PMID  23911322. 
  10. ^ Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, et al. (junio de 2015). "DESARROLLO DE FÁRMACOS. La conjugación de ftalimida como estrategia para la degradación de proteínas diana in vivo". Science . 348 (6241): 1376–1381. doi :10.1126/science.aab1433. PMC 4937790 . PMID  25999370. 
  11. ^ Blake RA (1 de julio de 2019). "Resumen 4452: GNE-0011, un nuevo degradador monovalente de BRD4". Cancer Research . 79 (13_Suplemento): 4452. doi :10.1158/1538-7445.AM2019-4452. ISSN  0008-5472.
  12. ^ Hsia O, Hinterndorfer M, Cowan AD, Iso K, Ishida T, Sundaramoorthy R, et al. (marzo de 2024). "Degradación de proteínas dirigida mediante pegamentos bivalentes intramoleculares". Nature . 627 (8002): 204–211. doi :10.1038/s41586-024-07089-6. PMC 10917667 . PMID  38383787. 
  13. ^ Lim M, Cong TD, Orr LM, Toriki ES, Kile AC, Papatzimas JW, et al. (julio de 2024). "Control covalente basado en DCAF16 para el diseño racional de degradadores monovalentes". ACS Central Science . 10 (7): 1318–1331. doi :10.1021/acscentsci.4c00286. PMC 11273451 . PMID  39071058. 
  14. ^ Shergalis AG, Marin VL, Rhee DY, Senaweera S, McCloud RL, Ronau JA, et al. (febrero de 2023). "La prueba CRISPR revela un degradador similar al pegamento molecular BRD2/4 mediante el reclutamiento de DCAF16". ACS Chemical Biology . 18 (2): 331–339. doi :10.1021/acschembio.2c00747. PMID  36656921.
  15. ^ Erwin GS, Grieshop MP, Ali A, Qi J, Lawlor M, Kumar D, et al. (diciembre de 2017). "Los factores de elongación de la transcripción sintética autorizan la transcripción en la cromatina represiva". Science . 358 (6370): 1617–1622. doi :10.1126/science.aan6414. PMC 6037176 . PMID  29192133. 
  16. ^ Gourisankar S, Krokhotin A, Ji W, Liu X, Chang CY, Kim SH, et al. (agosto de 2023). "Reconfiguración de los impulsores del cáncer para activar la apoptosis". Nature . 620 (7973): 417–425. doi :10.1038/s41586-023-06348-2. PMC 10749586 . PMID  37495688.