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Bromodominio

Un bromodominio es un dominio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconoce residuos de lisina acetilada , como los de las colas N -terminales de las histonas . Los bromodominios, como "lectores" de la acetilación de la lisina, son responsables de transducir la señal transportada por los residuos de lisina acetilada y traducirla en varios fenotipos normales o anormales. [2] Su afinidad es mayor para las regiones donde existen múltiples sitios de acetilación en proximidad. Este reconocimiento es a menudo un prerrequisito para la asociación proteína-histona y la remodelación de la cromatina . El dominio en sí adopta un pliegue proteico totalmente α , un haz de cuatro hélices alfa cada una separada por regiones de bucle de longitudes variables que forman un bolsillo hidrofóbico que reconoce la acetil lisina. [1] [3]

Descubrimiento

El bromodominio fue identificado como un nuevo motivo estructural por John W. Tamkun y colegas que estudiaban el gen Brahma / brm de Drosophila , y mostraron similitud de secuencia con genes involucrados en la activación transcripcional. [4] El nombre "bromodominio" se deriva de la relación de este dominio con Brahma y no está relacionado con el elemento químico bromo .

Proteínas que contienen bromodominio

Las proteínas que contienen bromodominios pueden tener una amplia variedad de funciones, que van desde la actividad de la histona acetiltransferasa y la remodelación de la cromatina hasta la mediación transcripcional y la coactivación. De las 43 proteínas conocidas en 2015, 11 tenían dos bromodominios y una proteína tenía 6 bromodominios. [2] Se han descrito en detalle la preparación, el análisis bioquímico y la determinación de la estructura de las proteínas que contienen bromodominios. [5]

Familia de dominios bromo y extraterminales (BET)

Un ejemplo bien conocido de una familia de bromodominios es la familia BET (Bromodominio y dominio extraterminal). Los miembros de esta familia incluyen BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT . [6]

Otro

Sin embargo, proteínas como ASH1L también contienen un bromodominio. La disfunción de las proteínas BRD se ha relacionado con enfermedades como el carcinoma de células escamosas humano y otras formas de cáncer. [7] Las acetiltransferasas de histonas , incluidas EP300 y PCAF , tienen bromodominios además de dominios de acetiltransferasa. [8] [9] [10]

No se consideran parte de la familia BET (aunque contienen un bromodominio) BRD7 y BRD9 .

Papel en las enfermedades humanas

El papel de los bromodominios en la traducción de un acetiloma celular desregulado a fenotipos patológicos fue revelado recientemente por el desarrollo de inhibidores de bromodominios de moléculas pequeñas. Este descubrimiento revolucionario destacó que las proteínas que contienen bromodominios son actores clave en la biología del cáncer, así como en la inflamación [11] y la remielinización en la esclerosis múltiple . [2]

Los miembros de la familia BET han sido implicados como objetivos tanto en el cáncer humano [12] [13] como en la esclerosis múltiple. [14] Los inhibidores de BET han demostrado efectos terapéuticos en múltiples modelos preclínicos de cáncer y actualmente se encuentran en ensayos clínicos en los Estados Unidos. [15] Su aplicación en la esclerosis múltiple aún se encuentra en la etapa preclínica.

También se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas de las proteínas de bromodominio no BET BRD7 y BRD9 . [16] [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab PDB : 1e6i ​; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (noviembre de 2000). "La base estructural para el reconocimiento de la histona H4 acetilada por el bromodominio de la histona acetiltransferasa gcn5p". EMBO J. 19 (22): 6141–9. doi : 10.1093/emboj/19.22.6141. PMC  305837 . PMID  11080160.
  2. ^ abc Ntranos, Achilles; Casaccia, Patrizia (2016). "Bromodominios: Traduciendo las palabras de acetilación de lisina en daño y reparación de mielina". Neuroscience Letters . 625 : 4–10. doi :10.1016/j.neulet.2015.10.015. PMC 4841751 . PMID  26472704. 
  3. ^ Zeng L, Zhou MM (febrero de 2002). "Bromodominio: un dominio de unión a acetil-lisina". FEBS Lett . 513 (1): 124–8. doi :10.1016/S0014-5793(01)03309-9. PMID  11911891. S2CID  29706103.
  4. ^ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (febrero de 1992). "brahma: un regulador de genes homeóticos de Drosophila estructuralmente relacionados con el activador transcripcional de levadura SNF2/SWI2". Cell . 68 (3): 561–72. doi :10.1016/0092-8674(92)90191-E. PMID  1346755. S2CID  27726226.
  5. ^ Ren, C; Zeng, L; Zhou, MM (2016). Preparación, análisis bioquímico y determinación de la estructura del bromodominio, un dominio de unión a acetil-lisina . Métodos en enzimología. Vol. 573. págs. 321–43. doi :10.1016/bs.mie.2016.01.018. ISBN 9780128053652. Número de identificación personal  27372760.
  6. ^ Taniguchi, Yasushi (7 de noviembre de 2016). "La familia de dominios extraterminales y bromodominios (BET): anatomía funcional de las proteínas paralógicas de BET". Revista internacional de ciencias moleculares . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN  1422-0067. PMC 5133849 . PMID  27827996. 
  7. ^ Filippakopoulos, Panagis (2012). "Reconocimiento de histonas y análisis estructural a gran escala de la familia de bromodominios humanos". Celúla . 149 (1): 214–231. doi :10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC 3326523 . PMID  22464331. 
  8. ^ Dhalluin, C; Carlson, JE; Zeng, L; He, C; Aggarwal, AK; Zhou, MM; Zhou, Ming-Ming (1999). "Estructura y ligando de un bromodominio de la acetiltransferasa de histonas". Nature . 399 (6735): 491–6. doi :10.1038/20974. PMID  10365964. S2CID  1210925.
  9. ^ Santillan, DA; Theisler, CM; Ryan, AS; Popovic, R; Stuart, T; Zhou, MM; Alkan, S; Zeleznik-Le, NJ (2006). "Las especificidades del dominio de la acetiltransferasa de histona y del bromodominio controlan el fenotipo de leucemia de linaje mixto". Cancer Research . 66 (20): 10032–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . PMID  17047066.
  10. ^ Heno, DA; Fedorov, O; Martín, S; Singleton, CC; Tallante, C; pozos, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, OP; Rogers, CM; Conway, SJ; Rooney, TP; Tumbre, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, YO; Müller, S; Knapp, S; Schofield, CJ ; Brennan, PE (2014). "Descubrimiento y optimización de ligandos de moléculas pequeñas para los bromodominios CBP/p300". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (26): 9308-19. doi :10.1021/ja412434f. PMC 4183655 . PMID  24946055. 
  11. ^ Wang, Nian; Wu, Runliu; Tang, Daolin; Kang, Rui (19 de enero de 2021). "La familia BET en inmunidad y enfermedad". Transducción de señales y terapia dirigida . 6 (1): 23. doi :10.1038/s41392-020-00384-4. ISSN  2059-3635. PMC 7813845 . PMID  33462181. 
  12. ^ Jung, Marie; Gelato, Kathy A; Fernández-Montalván, Amaury; Siegel, Stephan; Haendler, Bernard (16 de junio de 2015). "Dirigir los bromodominios BET para el tratamiento del cáncer". Epigenomics . 7 (3): 487–501. doi :10.2217/epi.14.91. PMID  26077433.
  13. ^ Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (19 de julio de 2013). "Inhibición de BET como un enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda primaria pediátrica de precursores B". Blood Cancer Journal . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202 . PMID  23872705. 
  14. ^ Gacias, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N.; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregory; Rusinova, Elena; Rodriguez, Yoel (2014). "La modulación química selectiva de la transcripción génica favorece la progresión del linaje de oligodendrocitos". Química y biología . 21 (7): 841–854. doi :10.1016/j.chembiol.2014.05.009. ISSN  1074-5521. PMC 4104156 . PMID  24954007. 
  15. ^ Shi, Junwei (2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET". Célula molecular . 54 (5): 728–736. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231 . PMID  24905006. 
  16. ^ Clark, PG; Vieira, LC; Tallant, C; Fedorov, O; Singleton, DC; Rogers, CM; Monteiro, OP; Bennett, JM; Baronio, R; Müller, S; Daniels, DL; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, PE; Dixon, DJ (2015). "LP99: descubrimiento y síntesis del primer inhibidor selectivo del bromodominio BRD7/9". Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21. doi :10.1002/anie.201501394. PMC 4449114 . PMID  25864491. 
  17. ^ Theodoulou, NH; Bamborough, P; Bannister, AJ; Becher, I; Bit, RA; Che, KH; Chung, CW; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, DH; Gordon, L; Grandi, P; Leveridge, M; Lindon, M; Michon, AM; Molnar, J; Robson, SC; Tomkinson, NC; Kouzarides, T; Prinjha, RK; Humphreys, PG (2015). "El descubrimiento de I-BRD9, una sonda química selectiva activa en células para la inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio". Revista de química medicinal . 59 (4): 1425–39. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID  25856009.