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Christopher J. Schofield

Christopher Joseph Schofield (también conocido como Chris Schofield) es profesor de química en la Universidad de Oxford [1] y miembro de la Royal Society . Chris Schofield es profesor de química orgánica en el Departamento de Química de la Universidad de Oxford [2] y miembro del Hertford College . [3] Schofield estudió la comprensión funcional, estructural y mecanicista de las enzimas que emplean oxígeno y 2-oxoglutarato como cosustrato. [4] Su trabajo ha abierto nuevas posibilidades en la investigación de antibióticos , [5] la detección de oxígeno, [6] y la regulación genética . [7]

Después de trabajar en oxigenasas microbianas y vegetales , [4] estudió oxigenasas humanas no caracterizadas. [8] Su investigación ha identificado funciones imprevistas para las oxigenasas [9] en la regulación de la expresión génica , de manera importante en la respuesta hipóxica celular, [10] y ha revelado nuevas modificaciones postraduccionales en la cromatina y las proteínas de empalme de ARN . [11] El trabajo ha identificado nuevas oportunidades para la intervención medicinal. [12]

Educación

Chris Schofield asistió a la escuela secundaria católica St Anselm's College en Merseyside, luego estudió una Licenciatura en Ciencias en química en la Universidad de Manchester y se graduó con honores de primera clase (1979-1982). En 1982, se mudó a Oxford para estudiar un DPhil con el profesor Jack E. Baldwin . En 1985, se convirtió en Demostrador Departamental en el Laboratorio Dyson Perrins , Universidad de Oxford seguido de su nombramiento como Profesor de Química [2] y Miembro del Hertford College [3] en 1990. En 1998, se convirtió en profesor de Química , [1] y en 2011 fue nombrado Jefe de Química Orgánica [13] en el Departamento de Química , Universidad de Oxford. En 2013, fue elegido Miembro de la Royal Society , FRS. [14]

Investigación

El trabajo en el laboratorio de Chris Schofield se centra en diferentes áreas de investigación, entre ellas:

Mecanismos moleculares de la respuesta hipóxica

El factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) es un complejo transcripcional α,β heterodimérico [15] que media la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno en organismos multicelulares, [6] [16] que van desde el animal más simple conocido, Trichoplax adhaerens, hasta los humanos. [4] [6] [17] [18] [19] La investigación de las estructuras y mecanismos de las prolil hidroxilasas de HIF es un foco actual del trabajo. [10] [20] El grupo resolvió las estructuras cristalinas de PHD2 [9] [21] -una de las prolil hidroxilasas humanas- y descubrió que la asparaginil hidroxilasa de HIF también cataliza la hidroxilación de motivos conservados, [22] el dominio de repetición de anquirina .

Base química de la epigenética

Un enfoque actual del grupo es la modificación de histonas, en particular la N -desmetilación catalizada por oxigenasa de residuos de lisina metilados de histonas [7] [23] , en colaboración con el Consorcio de Genómica Estructural . Las desmetilasas de histonas [24] [25] son ​​de interés tanto con respecto a sus vínculos con enfermedades, incluido el cáncer [26] [27] y las enfermedades inflamatorias , [28] como con el papel de la metilación en la regulación transcripcional . [29] Las áreas de interés recientes incluyen la proteína de masa grasa y obesidad [30] [31] que demostró ser una desmetilasa de ácido nucleico [32] y JMJD6 [33] [34] que es una proteína de empalme de ARN modificadora de lisil hidroxilasa . [11]

Estudios estructurales y funcionales de las oxigenasas 2OG

Las oxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato (2OG) son una superfamilia de oxigenasas dependientes de hierro no hemo , [35] la mayoría de las cuales utilizan el intermediario del ciclo de Krebs , 2OG , como cosustrato . [36] El grupo está interesado en comprender estas enzimas [37] por su capacidad para catalizar reacciones sintéticamente difíciles o "imposibles" ( por ejemplo, la hidroxilación estereoselectiva de enlaces carbono-hidrógeno no activados ), por sus diversas funciones fisiológicas, [8] y por sus vínculos con la enfermedad. [38] La investigación se centra en los miembros de la familia que están vinculados a la enfermedad o pueden ser el objetivo del tratamiento de la enfermedad. [39] [40] Las técnicas involucradas en esta investigación interdisciplinaria incluyen proteómica , [41] cristalografía de rayos X , [42] espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), [43] [44] [45] [46] [47] espectrometría de masas biológica , [48] biología molecular , [49] cinética enzimática , [50] [51] química combinatoria dinámica dirigida a proteínas [52] [53] y síntesis orgánica / química medicinal . [54] [55]

Antibióticos: biosíntesis y mecanismos de resistencia

La mayoría de los antibióticos utilizados clínicamente se basan en productos naturales . [5] La familia más importante de antibióticos contiene un anillo β-lactámico e incluye los antibióticos penicilina , [56] cefalosporina , clavam , [57] y carbapenémicos [58] . El trabajo biosintético del grupo se ha centrado en los clavams [59] y carbapenémicos , [58] con un enfoque particular en el mecanismo y las estructuras de las enzimas que catalizan pasos químicamente "interesantes". [60] [61] La mayor amenaza para el uso continuado de antibióticos β-lactámicos es la de la resistencia bacteriana. Schofield está trabajando actualmente en el diseño y síntesis de inhibidores enzimáticos [62] [63] [64] [65] para las metalo β-lactamasas [66] – no hay ningún inhibidor de estas enzimas usado clínicamente [67] pero representan una amenaza significativa ya que catalizan la hidrólisis de casi todos los antibióticos β-lactámicos usados ​​clínicamente . [68] Un interés particular involucra a las metalo β-lactamasas humanas que comparten el mismo pliegue. [69]

Premios y honores

2015-2020: Premio Wellcome Trust para investigadores avanzados (con Sir Peter Ratcliffe)

2013: Miembro de la Royal Society (Londres); [14] Miembro de EMBO ; Miembro de la Royal Society of Biology , Reino Unido; Miembro de la Biochemical Society ; Miembro de la Society for Experimental Biology , Reino Unido

2012: Finalista – Consejo de Investigación en Biotecnología y Ciencias Biológicas “Innovador del año” [70]

2011: Royal Society of Chemistry , Premio Jeremy Knowles, Reino Unido; [71] Premios a artículos altamente citados ( por ejemplo, Biochemical Journal , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)

2009 – 2014: Investigador principal de la beca de investigación avanzada del ERC SPA GA 2008 233240 (con Sir Peter Ratcliffe); Mecanismo molecular de detección de oxígeno por enzimas (MOOSE)

2000: Miembro de la Royal Society of Chemistry (Londres)

Referencias

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