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Bromodominio

Un bromodominio es un dominio proteico de aproximadamente 110 aminoácidos que reconoce residuos de lisina acetilada , como los de las colas N -terminales de las histonas . Los bromodominios, como "lectores" de la acetilación de la lisina, son responsables de transducir la señal transportada por los residuos de lisina acetilada y traducirla en varios fenotipos normales o anormales. [2] Su afinidad es mayor para las regiones donde existen múltiples sitios de acetilación en las proximidades. Este reconocimiento es a menudo un requisito previo para la asociación proteína-histona y la remodelación de la cromatina . El dominio en sí adopta un pliegue de proteína totalmente α , un haz de cuatro hélices alfa , cada una de ellas separada por regiones de bucle de longitudes variables que forman una bolsa hidrófoba que reconoce la acetil lisina. [1] [3]

Descubrimiento

El bromodominio fue identificado como un motivo estructural novedoso por John W. Tamkun y sus colegas que estudiaban el gen Brahma / brm de Drosophila , y mostró similitud de secuencia con genes implicados en la activación transcripcional. [4] El nombre "bromodominio" se deriva de la relación de este dominio con Brahma y no está relacionado con el elemento químico bromo .

Proteínas que contienen bromodominio

Las proteínas que contienen bromodominio pueden tener una amplia variedad de funciones, que van desde la actividad de la histona acetiltransferasa y la remodelación de la cromatina hasta la mediación transcripcional y la coactivación. De las 43 conocidas en 2015, 11 tenían dos bromodominios y una proteína tenía 6 bromodominios. [2] La preparación, el análisis bioquímico y la determinación de la estructura de las proteínas que contienen bromodominio se han descrito en detalle. [5]

Familia de dominios bromo y extraterminales (BET)

Un ejemplo bien conocido de familia de bromodominios es la familia BET (Bromodominio y dominio extraterminal). Los miembros de esta familia incluyen BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT . [6]

Otro

Sin embargo, proteínas como ASH1L también contienen un bromodominio. La disfunción de las proteínas BRD se ha relacionado con enfermedades como el carcinoma de células escamosas humanas y otras formas de cáncer. [7] Las histonas acetiltransferasas , incluidas EP300 y PCAF , tienen bromodominios además de los dominios de acetiltransferasa. [8] [9] [10]

No se consideran parte de la familia BET (aún contienen un bromodominio) BRD7 y BRD9 .

Papel en las enfermedades humanas

El papel de los bromodominios en la traducción de un acetiloma celular desregulado en fenotipos de enfermedades se reveló recientemente mediante el desarrollo de inhibidores de bromodominios de moléculas pequeñas. Este descubrimiento revolucionario destacó las proteínas que contienen bromodominios como actores clave en la biología del cáncer, así como en la inflamación [11] y la remielinización en la esclerosis múltiple . [2]

Los miembros de la familia BET han sido implicados como objetivos tanto en el cáncer humano [12] [13] como en la esclerosis múltiple. [14] Los inhibidores de BET han demostrado efectos terapéuticos en múltiples modelos preclínicos de cáncer y actualmente se encuentran en ensayos clínicos en los Estados Unidos. [15] Su aplicación en la esclerosis múltiple aún se encuentra en la etapa preclínica.

También se han desarrollado inhibidores de moléculas pequeñas de las proteínas de bromodominio BRD7 y BRD9 que no pertenecen al BET . [16] [17]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab PDB : 1e6i ​; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (noviembre de 2000). "La base estructural para el reconocimiento de la histona H4 acetilada por el bromodominio de la histona acetiltransferasa gcn5p". EMBO J. 19 (22): 6141–9. doi : 10.1093/emboj/19.22.6141. PMC  305837 . PMID  11080160.
  2. ^ abc Ntranos, Aquiles; Casaccia, Patrizia (2016). "Bromodominios: traducción de las palabras de acetilación de lisina en lesión y reparación de mielina". Cartas de Neurociencia . 625 : 4–10. doi :10.1016/j.neulet.2015.10.015. PMC 4841751 . PMID  26472704. 
  3. ^ Zeng L, Zhou MM (febrero de 2002). "Bromodominio: un dominio de unión a acetil-lisina". FEBS Lett . 513 (1): 124–8. doi :10.1016/S0014-5793(01)03309-9. PMID  11911891. S2CID  29706103.
  4. ^ Tamkun JW, Deuring R, Scott MP, Kissinger M, Pattatucci AM, Kaufman TC, Kennison JA (febrero de 1992). "brahma: un regulador de genes homeóticos de Drosophila estructuralmente relacionados con el activador transcripcional de levadura SNF2/SWI2". Celúla . 68 (3): 561–72. doi :10.1016/0092-8674(92)90191-E. PMID  1346755. S2CID  27726226.
  5. ^ Ren, C; Zeng, L; Zhou, MM (2016). "Preparación, análisis bioquímico y determinación de la estructura del bromodominio, un dominio de unión de acetil-lisina ". Métodos en enzimología. vol. 573, págs. 321–43. doi :10.1016/bs.mie.2016.01.018. ISBN 9780128053652. PMID  27372760.
  6. ^ Taniguchi, Yasushi (7 de noviembre de 2016). "La familia de bromodominio y dominio extraterminal (BET): anatomía funcional de las proteínas parálogas BET". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN  1422-0067. PMC 5133849 . PMID  27827996. 
  7. ^ Filippakopoulos, Panagis (2012). "Reconocimiento de histonas y análisis estructural a gran escala de la familia de bromodominios humanos". Celúla . 149 (1): 214–231. doi :10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC 3326523 . PMID  22464331. 
  8. ^ Dhalluin, C; Carlson, JE; Zeng, L; Él, C; Aggarwal, Alaska; Zhou, MM; Zhou, Ming-Ming (1999). "Estructura y ligando de un bromodominio de histona acetiltransferasa". Naturaleza . 399 (6735): 491–6. doi :10.1038/20974. PMID  10365964. S2CID  1210925.
  9. ^ Santillán, DA; Theisler, CM; Ryan, AS; Popovic, R; Estuardo, T; Zhou, MM; Alcano, S; Zeleznik-Le, Nueva Jersey (2006). "Las especificidades del dominio de bromodominio y histona acetiltransferasa controlan el fenotipo de leucemia de linaje mixto". Investigación sobre el cáncer . 66 (20): 10032–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . PMID  17047066.
  10. ^ Heno, DA; Fedorov, O; Martín, S; Singleton, CC; Tallante, C; pozos, C; Picaud, S; Philpott, M; Monteiro, OP; Rogers, CM; Conway, SJ; Rooney, TP; Tumbre, A; Yapp, C; Filippakopoulos, P; Bunnage, YO; Müller, S; Knapp, S; Schofield, CJ ; Brennan, PE (2014). "Descubrimiento y optimización de ligandos de moléculas pequeñas para los bromodominios CBP/p300". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (26): 9308-19. doi :10.1021/ja412434f. PMC 4183655 . PMID  24946055. 
  11. ^ Wang, Nian; Wu, Runliu; Tang, Daolín; Kang, Rui (19 de enero de 2021). "La familia BET en inmunidad y enfermedad". Transducción de señales y terapia dirigida . 6 (1): 23. doi :10.1038/s41392-020-00384-4. ISSN  2059-3635. PMC 7813845 . PMID  33462181. 
  12. ^ Jung, María; Gelato, Kathy A; Fernández-Montalván, Amaury; Siegel, Stephan; Haendler, Bernard (16 de junio de 2015). "Dirigirse a los bromodominios BET para el tratamiento del cáncer". Epigenómica . 7 (3): 487–501. doi :10.2217/epi.14.91. PMID  26077433.
  13. ^ Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (19 de julio de 2013). "La inhibición de BET como enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda de precursores B pediátrica primaria". Revista de cáncer de sangre . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202 . PMID  23872705. 
  14. ^ Gacías, Mar; Gerona-Navarro, Guillermo; Plotnikov, Alexander N.; Zhang, Guangtao; Zeng, Lei; Kaur, Jasbir; Moy, Gregorio; Rusinova, Elena; Rodríguez, Yoel (2014). "La modulación química selectiva de la transcripción genética favorece la progresión del linaje de oligodendrocitos". Química y Biología . 21 (7): 841–854. doi :10.1016/j.chembiol.2014.05.009. ISSN  1074-5521. PMC 4104156 . PMID  24954007. 
  15. ^ Shi, Junwei (2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET". Célula molecular . 54 (5): 728–736. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231 . PMID  24905006. 
  16. ^ Clark, PG; Vieira, LC; Tallante, C; Fedorov, O; Singleton, CC; Rogers, CM; Monteiro, OP; Bennett, JM; Baronio, R; Müller, S; Daniels, DL; Méndez, J; Knapp, S; Brennan, PE; Dixon, DJ (2015). "LP99: Descubrimiento y síntesis del primer inhibidor selectivo del bromodominio BRD7/9". Edición internacional Angewandte Chemie . 54 (21): 6217–21. doi :10.1002/anie.201501394. PMC 4449114 . PMID  25864491. 
  17. ^ Theodoulou, Nuevo Hampshire; Bamborough, P; Banister, AJ; Becher, yo; Poco, RA; Che, KH; Chung, CW; Dittmann, A; Drewes, G; Drewry, DH; Gordon, L; Grandi, P; Leridge, M; Lindon, M; Michón, AM; Molnar, J; Robson, Carolina del Sur; Tomkinson, Carolina del Norte; Kouzárides, T; Prinjha, RK; Humphreys, PG (2015). "El descubrimiento de I-BRD9, una sonda química activa de células selectivas para la inhibición de la proteína 9 que contiene bromodominio". Revista de Química Medicinal . 59 (4): 1425–39. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID  25856009.