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Proteína ácida fibrilar glial

La proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) es una proteína codificada por el gen GFAP en humanos. [5] Es una proteína de filamento intermedio (IF) tipo III que se expresa en numerosos tipos de células del sistema nervioso central (SNC), incluidos los astrocitos [6] y las células ependimarias durante el desarrollo. [7] También se ha descubierto que la GFAP se expresa en glomérulos y fibroblastos peritubulares tomados de riñones de rata, [8] células de Leydig de los testículos tanto en hámsteres [9] como en humanos, [10] queratinocitos humanos , [11] osteocitos y condrocitos humanos [12] y células estrelladas del páncreas y el hígado en ratas. [13]

La GFAP está estrechamente relacionada con los otros tres miembros de la familia IF de tipo III no epitelial , vimentina , desmina y periferina , que están todos involucrados en la estructura y función del citoesqueleto de la célula . Se cree que la GFAP ayuda a mantener la fuerza mecánica de los astrocitos [14] así como la forma de las células, pero su función exacta sigue siendo poco conocida, a pesar de la cantidad de estudios que la utilizan como marcador celular . La proteína fue nombrada y aislada y caracterizada por primera vez por Lawrence F. Eng en 1969. [15] En los humanos, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17. [ 16]

Estructura

Los filamentos intermedios de tipo III contienen tres dominios, denominados dominios de cabeza, bastón y cola. La secuencia de ADN específica para el dominio de bastón puede diferir entre diferentes filamentos intermedios de tipo III, pero la estructura de la proteína está altamente conservada. Este dominio de bastón se enrolla alrededor del de otro filamento para formar un dímero , con el extremo N-terminal y el extremo C-terminal de cada filamento alineados. Los filamentos de tipo III, como GFAP, son capaces de formar tanto homodímeros como heterodímeros ; GFAP puede polimerizar con otras proteínas de tipo III. [17] GFAP y otras proteínas IF de tipo III no pueden ensamblarse con queratinas , los filamentos intermedios de tipo I y II : en las células que expresan ambas proteínas, se forman dos redes de filamentos intermedios separadas, [18] lo que puede permitir la especialización y una mayor variabilidad.

Para formar redes, los dímeros iniciales de GFAP se combinan para formar tetrámeros escalonados , [19] que son las subunidades básicas de un filamento intermedio . Dado que los dominios de varilla por sí solos in vitro no forman filamentos, los dominios de cabeza y cola no helicoidales son necesarios para la formación de filamentos. [17] Las regiones de cabeza y cola tienen una mayor variabilidad de secuencia y estructura. A pesar de esta mayor variabilidad, la cabeza de GFAP contiene dos argininas conservadas y un residuo aromático que se ha demostrado que son necesarios para un ensamblaje adecuado. [20]

Función en el sistema nervioso central

La GFAP se expresa en el sistema nervioso central en las células astrocíticas, y la concentración de GFAP difiere entre diferentes regiones del SNC , donde los niveles más altos se encuentran en el bulbo raquídeo , la médula espinal cervical y el hipocampo . [6] [21] [22] Participa en muchos procesos importantes del SNC, incluida la comunicación celular y el funcionamiento de la barrera hematoencefálica .

Se ha demostrado que la GFAP desempeña un papel en la mitosis al ajustar la red de filamentos presente en la célula. Durante la mitosis, hay un aumento en la cantidad de GFAP fosforilada y un movimiento de esta proteína modificada al surco de escisión. [23] Hay diferentes conjuntos de quinasas en funcionamiento; la quinasa cdc2 actúa solo en la transición de fase G2 , mientras que otras quinasas GFAP están activas solo en el surco de escisión . Esta especificidad de ubicación permite una regulación precisa de la distribución de GFAP a las células hijas. Los estudios también han demostrado que los ratones knock out de GFAP experimentan múltiples procesos degenerativos que incluyen mielinización anormal , deterioro de la estructura de la materia blanca y deterioro funcional/estructural de la barrera hematoencefálica . [24] Estos datos sugieren que la GFAP es necesaria para muchas funciones críticas en el SNC .

Se propone que GFAP desempeña un papel en las interacciones astrocito - neurona , así como en la comunicación célula-célula . In vitro , utilizando ARN antisentido , los astrocitos que carecen de GFAP no forman las extensiones que suelen estar presentes en las neuronas. [25] Los estudios también han demostrado que las células de Purkinje en ratones knock out de GFAP no exhiben una estructura normal, y estos ratones demuestran déficits en experimentos de condicionamiento como la tarea de parpadeo. [26] Los estudios bioquímicos de GFAP han mostrado fosforilación dependiente de MgCl2 y/o calcio / calmodulina en varios residuos de serina o treonina por PKC y PKA [27] que son dos quinasas que son importantes para la transducción citoplasmática de señales. Estos datos resaltan la importancia de GFAP para la comunicación célula-célula.

También se ha demostrado que la GFAP es importante en la reparación de lesiones del sistema nervioso central, más específicamente por su papel en la formación de cicatrices gliales en una multitud de lugares del sistema nervioso central, incluidos los ojos [28] y el cerebro [29] .

Astrocitopatía autoinmune por GFAP

En 2016 se describió un trastorno inflamatorio del SNC asociado con anticuerpos anti-GFAP. Los pacientes con astrocitopatía GFAP autoinmune desarrollaron meningoencefalomielitis con inflamación de las meninges , el parénquima cerebral y la médula espinal . Alrededor de un tercio de los casos se asociaron con varios cánceres y muchos también expresaron otros autoanticuerpos del SNC .

La meningoencefalitis es la presentación clínica predominante de la astrocitopatía GFAP autoinmune en series de casos publicadas. [30] También puede aparecer asociada con encefalomielitis y parkinsonismo. [31]

Estados de enfermedad

Inmunotinción de GFAP en una neoplasia glial ( astrocitoma anaplásico )
Inmunotinción con GFAP de un astrocito en cultivo celular en rojo y contratinción con vimentina en verde. GFAP y vimentina se colocalizan en filamentos intermedios citoplasmáticos , por lo que el astrocito aparece amarillo. El ADN nuclear se tiñe de azul con DAPI . Anticuerpos, preparación de células e imagen generados por EnCor Biotechnology Inc.

Existen múltiples trastornos asociados con una regulación inadecuada de la GFAP, y las lesiones pueden hacer que las células gliales reaccionen de forma perjudicial. La cicatrización glial es consecuencia de varias enfermedades neurodegenerativas , así como de lesiones que cortan el material neuronal. La cicatriz se forma cuando los astrocitos interactúan con el tejido fibroso para restablecer los márgenes gliales alrededor del núcleo central de la lesión [32] y está causada en parte por la regulación positiva de la GFAP. [33]

Otra condición directamente relacionada con GFAP es la enfermedad de Alexander , un trastorno genético raro. Sus síntomas incluyen retraso mental y físico, demencia , agrandamiento del cerebro y la cabeza, espasticidad (rigidez de brazos y/o piernas) y convulsiones . [34] El mecanismo celular de la enfermedad es la presencia de acumulaciones citoplasmáticas que contienen GFAP y proteínas de choque térmico , conocidas como fibras de Rosenthal . [35] Se ha demostrado que las mutaciones en la región codificante de GFAP contribuyen a la acumulación de fibras de Rosenthal. [36] Se ha propuesto que algunas de estas mutaciones son perjudiciales para la formación del citoesqueleto , así como un aumento de la actividad de la caspasa 3 , [37] lo que conduciría a un aumento de la apoptosis de las células con estas mutaciones. Por lo tanto, GFAP juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alexander.

En particular, se ha informado que la expresión de algunas isoformas de GFAP disminuye en respuesta a una infección aguda o neurodegeneración . [38] Además, también se ha informado de una reducción en la expresión de GFAP en la encefalopatía de Wernicke . [39] La glicoproteína gp120 de la envoltura viral del VIH-1 puede inhibir directamente la fosforilación de GFAP y los niveles de GFAP pueden disminuir en respuesta a una infección crónica por VIH-1, [40] varicela zóster , [41] y pseudorrabia . [42] Se han informado disminuciones en la expresión de GFAP en el síndrome de Down , la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la depresión . [38]

La abundancia generalmente alta de GFAP en el SNC ha generado un gran interés en GFAP como un biomarcador sanguíneo de lesión aguda al cerebro y la médula espinal en diferentes tipos de mecanismos de enfermedad, como lesión cerebral traumática y enfermedad cerebrovascular . [43] También se encuentran niveles elevados de GFAP en sangre en enfermedades neuroinflamatorias, como esclerosis múltiple y neuromielitis óptica , una enfermedad que ataca a los astrocitos. [43] En un estudio de 22 pacientes infantiles sometidos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), los niños con niveles anormalmente altos de GFAP tenían 13 veces más probabilidades de morir y 11 veces más probabilidades de sufrir lesión cerebral que los niños con niveles normales de GFAP. [44]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína ácida fibrilar glial interactúa con MEN1 [45] y PSEN1 . [46]

Isoformas

Aunque la GFAP alfa es la única isoforma que puede ensamblarse homoméricamente, la GFAP tiene 8 isoformas diferentes que marcan distintas subpoblaciones de astrocitos en el cerebro humano y de roedores. Estas isoformas incluyen GFAP kappa, GFAP +1 y la GFAP delta, la más investigada en la actualidad. La GFAP delta parece estar vinculada con las células madre neurales (NSC) y puede estar involucrada en la migración. GFAP+1 es un anticuerpo que marca dos isoformas. Aunque los astrocitos positivos para GFAP+1 supuestamente no son astrocitos reactivos, tienen una amplia variedad de morfologías que incluyen procesos de hasta 0,95 mm (observados en el cerebro humano). La expresión de astrocitos positivos para GFAP+1 está relacionada con la vejez y la aparición de la patología de la enfermedad de Alzheimer . [47]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos