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GATA2

GATA2 o factor de unión a GATA 2 es un factor de transcripción , es decir, una proteína nuclear que regula la expresión de genes . [5] Regula muchos genes que son críticos para el desarrollo embrionario , la autorrenovación , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , del sistema linfático y de otros tejidos . GATA2 está codificado por el gen GATA2 , un gen que a menudo sufre mutaciones de línea germinal y somáticas que conducen a una amplia gama de enfermedades familiares y esporádicas, respectivamente. El gen y su producto son objetivos para el tratamiento de estas enfermedades. [6] [7]

Las mutaciones inactivadoras del gen GATA2 causan una reducción en los niveles celulares de GATA2 y el desarrollo de una amplia gama de trastornos hematológicos, inmunológicos, linfáticos y/o de otro tipo familiares que se agrupan en una enfermedad común denominada deficiencia de GATA2 . Con menor frecuencia, estos trastornos se asocian con mutaciones inactivadoras de GATA no familiares (es decir, esporádicas o adquiridas) . La deficiencia de GATA2 a menudo comienza con anomalías aparentemente benignas, pero si no se trata progresa a infecciones oportunistas potencialmente mortales , cánceres inducidos por virus , insuficiencia pulmonar , síndrome mielodisplásico (es decir, SMD) y/o leucemia mieloide aguda , principalmente leucemia mieloide aguda (LMA), con menor frecuencia leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y, rara vez, una leucemia linfoide . [6] [7]

La sobreexpresión del factor de transcripción GATA2 que no se debe a mutaciones en el gen GATA2 parece ser un factor secundario que promueve la agresividad de la leucemia mieloide aguda no familiar positiva para EVI1, así como la progresión del cáncer de próstata . [8] [9] [10] [11]

GATA2gene

El gen GATA2 es un miembro de la familia de genes del factor de transcripción GATA, conservada evolutivamente . Todas las especies de vertebrados analizadas hasta ahora, incluidos los humanos y los ratones, expresan 6 genes GATA , GATA1 a GATA6 . [12] El gen GATA2 humano está ubicado en el brazo largo (o "q") del cromosoma 3 en la posición 21.3 (es decir, el locus 3q21.3) y consta de 8 exones . [13] Dos sitios, denominados C-ZnF y N-ZnF, del gen codifican dos motivos estructurales de dedos de zinc del factor de transcripción GATA2. Estos sitios son críticos para regular la capacidad del factor de transcripción para estimular sus genes objetivo. [14] [15]

El gen GATA2 tiene al menos cinco sitios separados que se unen a factores nucleares que regulan su expresión. Un sitio particularmente importante de este tipo se encuentra en el intrón 4. Este sitio, denominado potenciador de 9,5 kb, se encuentra 9,5 kilobases (es decir, kb) aguas abajo del sitio de inicio de la transcripción del gen y es un potenciador de importancia crítica de la expresión del gen. [14] La regulación de la expresión de GATA2 es muy compleja. Por ejemplo, en las células madre hematológicas, el factor de transcripción GATA2 se une a uno de estos sitios y, al hacerlo, forma parte de un circuito de autorregulación de retroalimentación positiva funcionalmente importante en el que el factor de transcripción actúa para promover su propia producción; en un segundo ejemplo de un circuito de retroalimentación positiva, GATA2 estimula la producción de interleucina 1 beta y CXCL2 que actúan indirectamente para simular la expresión de GATA2 . En un ejemplo de un circuito de retroalimentación negativa , el factor de transcripción GATA2 provoca indirectamente la activación del receptor acoplado a la proteína G , GPR65 , que luego actúa, también indirectamente, para reprimir la expresión del gen GATA2 . [14] [15] En un segundo ejemplo de retroalimentación negativa, el factor de transcripción GATA2 estimula la expresión del factor de transcripción GATA1 , que a su vez puede desplazar al factor de transcripción GATA2 de sus sitios de unión estimulantes de genes, limitando así las acciones de GATA2. [16]

El gen humano GATA2 se expresa en células de médula ósea hematológicas en las etapas de células madre y células progenitoras posteriores de su desarrollo . Los aumentos y/o disminuciones en la expresión del gen regulan la autorrenovación , supervivencia y progresión de estas células inmaduras hacia sus formas maduras finales, a saber, eritrocitos , ciertos tipos de linfocitos (es decir , células B , células NK y células T auxiliares ), monocitos , neutrófilos , plaquetas , células dendríticas plasmocitoides , macrófagos y mastocitos. [14] [17] [18] El gen también es fundamental para la formación del sistema linfático , particularmente para el desarrollo de sus válvulas. El gen humano también se expresa en el endotelio , algunas células madre no hematológicas, el sistema nervioso central y, en menor medida, la próstata, el endometrio y ciertos tejidos cancerosos. [6] [12] [14]

El gen Gata2 en ratones tiene una estructura similar a su contraparte humana. La eliminación de ambos genes parentales Gata2 en ratones es letal para el día 10 de la embriogénesis debido a una falla total en la formación de células sanguíneas maduras . La inactivación de un gen Gata2 de ratón no es letal ni está asociada con la mayoría de los signos de deficiencia humana de GATA2; sin embargo, estos animales muestran una reducción de ~50% en sus células madre hematopoyéticas junto con una capacidad reducida para repoblar la médula ósea de los ratones receptores. Los últimos hallazgos, estudios clínicos humanos y experimentos en tejidos humanos respaldan la conclusión de que en los humanos se requieren ambos genes parentales GATA2 para que surjan cantidades suficientes de células madre hematopoyéticas del endotelio hemogénico durante la embriogénesis y para que estas células y las células progenitoras posteriores sobrevivan, se autorenueven y se diferencien en células maduras. [14] [17] [19] A medida que las personas con deficiencia de GATA2 envejecen, su deficiencia de células madre hematopoyéticas empeora, probablemente como resultado de factores como infecciones u otros factores de estrés. En consecuencia, los signos y síntomas de su enfermedad aparecen y/o se vuelven progresivamente más graves. [9] No se entiende el papel de la deficiencia de GATA2 en la aparición de cualquiera de los tipos de leucemia. Asimismo, no se entiende el papel de la sobreexpresión de GATA2 en la leucemia mieloide aguda no familiar, así como el desarrollo de la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica y la progresión del cáncer de próstata. [9] [15]

Mutaciones

Se han asociado decenas de diferentes tipos de mutaciones inactivadoras de GATA con la deficiencia de GATA2; estas incluyen mutaciones de cambio de marco , puntuales , de inserción , de sitio de empalme y de deleción dispersas por todo el gen pero concentradas en la región que codifica los sitios C-ZnF, N-ZnF y 9,5 kb del factor de transcripción GATA2. Los casos raros de deficiencia de GATA2 implican grandes deleciones mutacionales que incluyen el locus 3q21.3 más genes adyacentes contiguos; estas mutaciones parecen tener más probabilidades que otros tipos de mutaciones de GATA de causar una mayor susceptibilidad a infecciones virales, trastornos linfáticos del desarrollo y trastornos neurológicos. [6] [17]

Una mutación de GATA2 es de tipo ganancia de función , es decir, está asociada con un aumento de la actividad en lugar de los niveles de GATA2. Esta mutación sustituye la valina por leucina en la posición del aminoácido 359 (es decir, dentro del sitio N-ZnF) del factor de transcripción y se ha detectado en individuos que atraviesan la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica . [9] [20]

Inhibición patológica

Los análisis de individuos con leucemia mieloide aguda han descubierto muchos casos de deficiencia de GATA2 en los que un gen GATA2 parental no estaba mutado sino silenciado por hipermetilación de su promotor génico . Se requieren más estudios para integrar esta forma de deficiencia de GATA2 inducida por hipermetilación en la categoría diagnóstica de deficiencia de GATA2. [19]

Estimulación patológica

La estimulación no mutacional de la expresión de GATA2 y la consiguiente agresividad en la leucemia mieloide aguda (LMA) positiva para EVI1 parecen deberse a la capacidad de EVI1 , un factor de transcripción, de estimular directamente la expresión del gen GATA2 . [10] [11] La razón de la sobreexpresión de GATA2 que comienza en las primeras etapas del cáncer de próstata no está clara, pero puede implicar la capacidad de FOXA1 de actuar indirectamente para estimular la expresión del gen GATA2 . [11]

GATA2

El factor de transcripción GATA2 de longitud completa es una proteína de tamaño moderado que consta de 480 aminoácidos. De sus dos dedos de zinc, el C-ZnF (ubicado hacia el extremo C de la proteína ) es responsable de la unión a sitios específicos del ADN , mientras que su N-ZnF (ubicado hacia el extremo N de la proteína ) es responsable de interactuar con varias otras proteínas nucleares que regulan su actividad. El factor de transcripción también contiene dos dominios de transactivación y un dominio regulador negativo que interactúan con otras proteínas nucleares para regular al alza y a la baja, respectivamente, su actividad. [14] [21] Al promover la hematopoyesis de tipo embrionario y/o adulto (es decir, la maduración de células hematológicas e inmunológicas), GATA2 interactúa con otros factores de transcripción (a saber, RUNX1 , SCL/TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , factor de transcripción PU.1 , LYL1 ) y receptores celulares (a saber, MPL , GPR56 ). [15] En una amplia gama de tejidos, GATA2 interactúa de manera similar con HDAC3 , [22] LMO2 , [ 23] POU1F1 , [24] POU5F1 , [25] PML , [26] SPI1 , [27] y ZBTB16 . [28]

GATA2 se une a una secuencia de ácido nucleico específica , es decir, (T/A(GATA)A/G), en los sitios promotores y potenciadores de sus genes diana y, al hacerlo, estimula o suprime la expresión de estos genes diana. Sin embargo, existen miles de sitios en el ADN humano con esta secuencia de nucleótidos, pero por razones desconocidas, GATA2 se une a <1% de ellos. Además, todos los miembros de la familia de factores de transcripción GATA se unen a esta misma secuencia de nucleótidos y, al hacerlo, en ciertos casos pueden servir para interferir con la unión de GATA2 o incluso desplazar el GATA2 que ya está unido a estos sitios. Por ejemplo, el desplazamiento del enlace de GATA2 a esta secuencia por el factor de transcripción GATA1 parece importante para el desarrollo normal de algunos tipos de células madre hematológicas. Este fenómeno de desplazamiento se denomina "interruptor GATA". En cualquier caso, las acciones de GATA2, particularmente con referencia a sus interacciones con muchos otros factores reguladores de genes, en el control de sus genes diana son extremadamente complejas y no se comprenden completamente. [6] [14] [15] [16]

GATA2-trastornos relacionados

InactivandoGATA2mutaciones

Las mutaciones inactivantes familiares y esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales causan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del factor de transcripción GATA2. En consecuencia, los individuos comúnmente desarrollan una enfermedad denominada deficiencia de GATA2 . La deficiencia de GATA2 es una agrupación de varias presentaciones clínicas en las que la haploinsuficiencia de GATA2 resulta en el desarrollo con el tiempo de presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas y/o de otro tipo que pueden comenzar como anomalías aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a infecciones oportunistas potencialmente mortales , cánceres inducidos por infecciones virales , síndrome mielodisplásico y/o leucemias , particularmente LMA. [6] [7] Las diversas presentaciones de la deficiencia de GATA2 incluyen todos los casos de monocitopenia y deficiencia de complejo Mycobacterium avium/monocito de células dendríticas, linfocitos B y NK (es decir, MonoMAC) y el síndrome de Emberger , así como un porcentaje significativo de casos de síndrome mielodisplásico familiar/leucemia mieloide aguda , neutropenia congénita , leucemia mielomonocítica crónica , anemia aplásica y varias otras presentaciones . [6] [7] [29] [30]

ActivandoGATA2mutación

La mutación de ganancia de función L359V (véase la sección anterior sobre mutaciones) aumenta la actividad del factor de transcripción GATA2. La mutación se produce durante la crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y se propone que desempeña un papel en la transformación de las fases crónica y/o acelerada de esta enfermedad a su fase de crisis blástica. [9] [20]

Represión deGATA2

Se ha sugerido que la represión de la expresión de GATA2 debido a la metilación de los sitios promotores en el gen GATA2 en lugar de una mutación en este gen es una causa alternativa del síndrome de deficiencia de GATA2. [19] Este silenciamiento génico epigenético también ocurre en ciertos tipos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y se sugiere que tiene un efecto protector sobre la progresión de la enfermedad. [21] [31]

Sobreexpresión deGATA2

Los niveles elevados del factor de transcripción GATA2 debido a la sobreexpresión de su gen GATA2 son un hallazgo común en la leucemia mieloide aguda (LMA). Se asocia con un mal pronóstico, parece promover la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, se propone que sea un objetivo para la intervención terapéutica. Esta sobreexpresión no se debe a una mutación, sino que está causada al menos en parte por la sobreexpresión de EVI1 , un factor de transcripción que estimula la expresión de GATA2. [8] La sobreexpresión de GATA2 también ocurre en el cáncer de próstata, donde parece aumentar la metástasis en las primeras etapas de la enfermedad dependiente de andrógenos y estimular la supervivencia y proliferación de células de cáncer de próstata mediante la activación por un mecanismo desconocido de la vía de los andrógenos en la enfermedad independiente de los andrógenos (es decir, resistente a la castración). [10] [11]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .