La amifampridina se utiliza como fármaco, sobre todo en el tratamiento de una serie de enfermedades musculares raras. La forma de base libre del fármaco se ha utilizado para tratar los síndromes miasténicos congénitos y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) a través de programas de uso compasivo desde la década de 1990 y se recomendó como tratamiento de primera línea para el LEMS en 2006, utilizando formas ad hoc del fármaco, ya que no existía una forma comercializada.
Alrededor de 2000 médicos de Assistance Publique – Hôpitaux de Paris crearon una forma de sal de fosfato, que fue desarrollada a través de una serie de empresas que terminaron con BioMarin Pharmaceutical , que obtuvo la aprobación europea en 2009 bajo el nombre comercial Firdapse , y que licenció los derechos estadounidenses a Catalyst Pharmaceuticals en 2012. En enero de 2017, Catalyst y otra empresa estadounidense, Jacobus Pharmaceutical, que lo había estado fabricando y distribuyendo de forma gratuita desde la década de 1990, buscaban la aprobación de la FDA para sus iteraciones y derechos de comercialización.
El fosfato de amifampridina tiene estatus de medicamento huérfano en la UE para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y Catalyst tiene tanto una designación de medicamento huérfano como una designación de terapia innovadora en los EE. UU. En mayo de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó los comprimidos de amifampridina con el nombre comercial Ruzurgi para el tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad. Esta es la primera aprobación de la FDA de un tratamiento específicamente para pacientes pediátricos con LEMS. La FDA otorgó la aprobación de Ruzurgi a Jacobus Pharmaceutical. El único otro tratamiento aprobado para LEMS (Firdapse) solo está aprobado para su uso en adultos. [6]
La amifampridina se utiliza para tratar muchos de los síndromes miasténicos congénitos , particularmente aquellos con defectos en la colina acetiltransferasa , quinasa descendente 7 , y aquellos en los que cualquier tipo de defecto causa un comportamiento de "canal rápido" del receptor de acetilcolina . [7] [8] También se utiliza para tratar los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton . [5] [9]
Debido a que afecta los canales iónicos dependientes del voltaje en el corazón, está contraindicado en personas con síndrome de QT largo y en personas que toman medicamentos que puedan prolongar el tiempo QT como sultoprida , disopiramida , cisaprida , domperidona , rifampicina o ketoconazol . También está contraindicado en personas con epilepsia o asma mal controlada . [5]
Los efectos secundarios que limitan la dosis incluyen hormigueo o entumecimiento , dificultad para dormir, fatiga y pérdida de fuerza muscular. [10]
La amifampridina puede causar convulsiones, especialmente pero no exclusivamente cuando se administra en dosis altas y/o en individuos particularmente vulnerables que tienen antecedentes de convulsiones. [5]
La combinación de amifampridina con fármacos que prolongan el tiempo QT aumenta el riesgo de taquicardia ventricular , especialmente torsade de pointes ; y la combinación con fármacos que reducen el umbral convulsivo aumenta el riesgo de convulsiones. Se considera poco probable que se produzcan interacciones a través del sistema enzimático del citocromo P450 del hígado . [5]
En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, la liberación de acetilcolina se inhibe a medida que los anticuerpos involucrados en la respuesta del huésped contra ciertos cánceres reaccionan de forma cruzada con los canales de Ca 2+ en la membrana presináptica. La amifampridina actúa bloqueando el eflujo de los canales de potasio en las terminales nerviosas, de modo que aumenta la duración del potencial de acción. [11] Los canales de Ca 2+ pueden entonces estar abiertos durante más tiempo y permitir una mayor liberación de acetilcolina para estimular el músculo en la placa terminal. [10]
La amifampridina se absorbe rápidamente y casi por completo (93-100%) en el intestino. En un estudio con 91 sujetos sanos, las concentraciones máximas de amifampridina en el plasma sanguíneo se alcanzaron después de 0,6 (±0,25) horas cuando se tomó sin alimentos, o después de 1,3 (±0,9) horas después de una comida rica en grasas, lo que significa que la velocidad de absorción varía ampliamente. La vida media biológica (2,5 ± 0,7 horas) y el área bajo la curva (AUC = 117 ± 77 ng∙h/ml) también varían ampliamente entre sujetos, pero son casi independientes de la ingesta de alimentos. [5]
La sustancia se desactiva por acetilación a través de N-acetiltransferasas al metabolito único 3- N -acetilamifampridina. La actividad de estas enzimas (principalmente N-acetiltransferasa 2 ) en diferentes individuos parece ser la principal responsable de las diferencias mencionadas en la vida media y el AUC: este último aumenta hasta 9 veces en metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos. [5]
La amifampridina se elimina por vía renal y urinaria en un 74-81% como N -acetilamifampridina y en un 19% en forma inalterada. [5]
La 3,4-diaminopiridina es un sólido amarillo, aunque las muestras comerciales suelen tener un aspecto pardusco. Se funde a unos 218–220 °C (424–428 °F) con descomposición. Su densidad es de 1,404 g/cm 3 . [12] Es fácilmente soluble en alcoholes y agua caliente, pero solo ligeramente en éter dietílico . [13] [14] La solubilidad en agua a 20 °C (68 °F) es de 25 g/L.
La formulación del fármaco fosfato de amifampridina contiene la sal de fosfato, más específicamente fosfato de dihidrógeno de 4-aminopiridina-3-ilamonio. [14] Esta sal forma cristales prismáticos monoclínicos ( grupo espacial C2/c) [15] y es fácilmente soluble en agua. [16] La sal de fosfato es estable y no requiere refrigeración. [17]
El desarrollo de la amifampridina y su fosfato ha llamado la atención sobre las políticas de medicamentos huérfanos que otorgan exclusividad en el mercado como incentivo para que las empresas desarrollen terapias para enfermedades que afectan a un pequeño número de personas. [18] [19] [20]
La amifampridina, también llamada 3,4-DAP, fue descubierta en Escocia en la década de 1970, y los médicos en Suecia demostraron por primera vez su uso en LEMS en la década de 1980. [21]
En la década de 1990, médicos de los EE. UU., en nombre de la Asociación de Distrofia Muscular , se acercaron a un pequeño fabricante familiar de ingredientes farmacéuticos activos en Nueva Jersey, Jacobus Pharmaceuticals, para que fabricara amifampridina para poder probarla en ensayos clínicos. Jacobus lo hizo y, cuando el tratamiento resultó ser eficaz, Jacobus y los médicos se enfrentaron a una elección: invertir en ensayos clínicos para obtener la aprobación de la FDA o regalar el medicamento en forma gratuita bajo un programa de uso compasivo a unos 200 pacientes de los aproximadamente 1500 a 3000 pacientes con LEMS en los EE. UU. Jacobus optó por regalar el medicamento a este subconjunto de pacientes con LEMS y lo hizo durante unos veinte años. [22] [23] [24]
Los médicos de Assistance Publique – Hôpitaux de Paris habían creado una sal de fosfato de 3,4-DAP (3,4-DAPP) y obtuvieron una designación huérfana para ella en Europa en 2002. [25] El hospital licenció la propiedad intelectual sobre la forma de fosfato a la compañía biofarmacéutica francesa OPI, que fue adquirida por EUSA Pharma en 2007, [26] y la solicitud de huérfano fue transferida a EUSA en 2008. [25] En 2008, EUSA presentó una solicitud de aprobación para comercializar la forma de fosfato a la Agencia Europea de Medicamentos bajo la marca Zenas. [27] EUSA, a través de un vehículo llamado Huxley Pharmaceuticals, vendió los derechos de 3,4-DAPP a BioMarin en 2009, [28] el mismo año en que 3,4-DAPP fue aprobado en Europa bajo el nuevo nombre Firdapse. [25]
La autorización de Firdapse en 2010 en Europa provocó un fuerte aumento del precio del fármaco. En algunos casos, esto ha llevado a los hospitales a utilizar una forma no autorizada en lugar del agente autorizado, ya que la diferencia de precio resultó prohibitiva. BioMarin ha sido criticada por autorizar el fármaco sobre la base de investigaciones realizadas previamente y, sin embargo, cobrar exorbitantemente por él. [29] Un grupo de neurólogos y pediatras del Reino Unido solicitó al primer ministro David Cameron en una carta abierta que revisara la situación. [30] La empresa respondió que presentó la solicitud de autorización por sugerencia del gobierno francés y señala que el aumento del coste de un fármaco autorizado también significa que las autoridades reguladoras lo controlan (por ejemplo, para detectar efectos secundarios poco comunes), un proceso que antes no existía en Europa. [31] Una revisión Cochrane de 2011 comparó el costo del 3,4-DAP y el 3,4-DAPP en el Reino Unido y encontró un precio promedio para la base de 3,4-DAP de £1/tableta y un precio promedio para el fosfato de 3,4-DAP de £20/tableta; y los autores estimaron un costo anual por persona de £730 para la base versus £29,448 para la formulación de fosfato. [9] [17]
Mientras tanto, en Europa, un grupo de trabajo de neurólogos había recomendado 3,4-DAP como tratamiento de primera línea para los síntomas de LEMS en 2006, a pesar de que no había una forma aprobada para su comercialización; se suministraba ad hoc . [27] : 5 [32] En 2007 , la OMS publicó el nombre no propietario internacional del fármaco . [33]
Ante la exclusividad de siete años que una aprobación huérfana daría a Biomarin, y el aumento de precio que la acompañaría, Jacobus comenzó a apresurarse a realizar ensayos clínicos formales para obtener la aprobación de la forma de base libre antes que BioMarin; su primer ensayo de Fase II se abrió en enero de 2012. [34]
En octubre de 2012, mientras BioMarin tenía un ensayo de Fase III en curso en los EE. UU., licenció los derechos estadounidenses de 3,4-DAPP, incluida la designación huérfana y el ensayo en curso, a Catalyst Pharmaceuticals . [35] Catalyst anticipó que podría ganar entre $300 y $900 millones por año en ventas en el pico de ventas para el tratamiento de personas con LEMS y otras indicaciones, y los analistas anticiparon que el medicamento tendría un precio de alrededor de $100,000 en los EE. UU. [21] Catalyst obtuvo una designación de terapia innovadora para 3,4-DAPP en LEMS en 2013, [36] una designación huérfana para síndromes miasténicos congénitos en 2015 [37] y una designación huérfana para miastenia gravis en 2016. [38]
En agosto de 2013, los analistas anticiparon que la FDA otorgaría la aprobación a Catalyst en LEMS en 2015. [36]
En octubre de 2014, Catalyst comenzó a ofrecer acceso ampliado a través de un programa de acceso ampliado . [39]
En marzo de 2015, Catalyst obtuvo una designación de medicamento huérfano para el uso de 3,4-DAPP para tratar el síndrome miasténico congénito. [40] En abril de 2015, Jacobus presentó los resultados de ensayos clínicos con 3,4-DAP en una reunión científica. [23]
En diciembre de 2015, un grupo de 106 médicos neuromusculares que habían trabajado tanto con Jacobus como con BioMarin/Catalyst publicaron un editorial en la revista Muscle & Nerve , expresando su preocupación por la posibilidad de que el precio del fármaco aumentara drásticamente si Catalyst obtenía la aprobación de la FDA, y afirmando que el 3,4-DAPP no representaba ninguna innovación real y no merecía exclusividad bajo la Ley de Medicamentos Huérfanos, que estaba destinada a estimular la innovación para satisfacer necesidades no satisfechas. [21] [41] Catalyst respondió a este editorial con una respuesta en 2016 que explicaba que Catalyst estaba realizando una gama completa de estudios clínicos y no clínicos necesarios para obtener la aprobación con el fin de abordar específicamente la necesidad no satisfecha entre los aproximadamente 1500-3000 pacientes con LEM, ya que unos 200 estaban recibiendo el producto a través de uso compasivo, y que esto es exactamente lo que la Ley de Medicamentos Huérfanos pretendía hacer: entregar productos aprobados a las poblaciones de medicamentos huérfanos para que todos los pacientes tuvieran acceso completo. [42]
En diciembre de 2015, Catalyst presentó su nueva solicitud de medicamento a la FDA, [43] y en febrero de 2016 la FDA se negó a aceptarla, con el argumento de que no estaba completa. En abril de 2016, la FDA le dijo a Catalyst que tendría que recopilar más datos. [44] [18] Catalyst recortó el 30% de su fuerza laboral, principalmente del equipo comercial que estaba construyendo para respaldar un producto aprobado, para ahorrar dinero para realizar los ensayos. [45] En marzo de 2018, la empresa volvió a presentar su NDA. [46] La FDA aprobó la amifampridina para el tratamiento de adultos con síndrome miasténico de Lambert-Eaton el 29 de noviembre de 2018. [47]
En febrero de 2019, el senador estadounidense Bernie Sanders cuestionó el alto precio (375.000 dólares) cobrado por Catalyst Pharmaceuticals por Firdapse. [48] [49]
En mayo de 2019, la empresa privada estadounidense Jacobus Pharmaceutical, Princeton , Nueva Jersey, obtuvo la aprobación de la FDA para los comprimidos de amifampridina ( Ruzurgi ) para el tratamiento del LEMS en pacientes de 6 a menos de 17 años de edad. Esta es la primera aprobación de la FDA de un tratamiento específicamente para pacientes pediátricos con LEMS. Firdapse solo está aprobado para su uso en adultos. [6] Aunque Ruzurgi ha sido aprobado para pacientes pediátricos, esta aprobación hace posible que los adultos con LEMS obtengan el medicamento fuera de etiqueta . Jacobus Pharmaceutical lo había estado fabricando y regalando de forma gratuita desde la década de 1990. La decisión de la FDA hizo caer las acciones de Catalyst Pharmaceuticals. El precio de las acciones de la empresa ha caído aproximadamente un 50%. [50]
También se ha propuesto la amifampridina para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Una revisión sistemática Cochrane de 2002 concluyó que no había datos imparciales que respaldaran su uso para el tratamiento de la EM. [51] No se han producido cambios hasta 2012. [52]
El isomazol es un fármaco que se elabora a partir del precursor amifampridina.